Dans une récente étude publiée dans la revue Immunitéles chercheurs ont examiné la réponse des lymphocytes T dans le cancer et l’auto-immunité afin de proposer des stratégies pour des immunothérapies plus efficaces.
Révision : Apprendre du lien entre l’auto-immunité et le cancer. Crédit d’image : Meletios Verras/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Le cancer et l’auto-immunité sont positionnés aux extrémités opposées de la gamme immunitaire ; cependant, les lymphocytes T jouent un rôle central dans chaque état pathologique. De plus, alors que les lymphocytes T sont activés de manière aberrante dans les premiers, endommageant les tissus sains, leur suppression dans les seconds ne parvient pas à contrôler la croissance maligne des cellules. Ainsi, bien qu’ils se trouvent aux extrémités opposées de la gamme immunitaire, l’auto-immunité et le cancer semblent interconnectés. Cela soulève la possibilité d’un ciblage des lymphocytes T pour des interventions thérapeutiques.
À cet égard, une compréhension approfondie du phénomène de blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) pourrait être inestimable. En fait, il a permis d’obtenir des résultats phénoménaux dans de multiples états tumoraux. Malheureusement, cependant, en raison d’une perturbation de la tolérance, l’ICB entraîne des événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) chez certains patients, ressemblant à ce qui se passe dans l’auto-immunité.
Une surexpression des récepteurs de point de contrôle immunitaire sur les lymphocytes T due à une stimulation antigénique répétée pourrait entraîner un dysfonctionnement des lymphocytes T dans le cancer. Ainsi, la compréhension des mécanismes moléculaires régissant ce phénomène pourrait éclairer les stratégies d’intervention thérapeutique qui pourraient aider à limiter les cellules T auto-réactives à l’origine de la pathologie auto-immune.
Perturbation de la tolérance des lymphocytes T à leur régulation par les récepteurs de points de contrôle immunitaires
Les processus de tolérance centrale et périphérique régulent la spécificité et l’activation des lymphocytes T. Le thymus présente un exemple remarquable de tolérance centrale au cours des premières étapes du développement des lymphocytes T à l’intérieur de celui-ci. Il assure l’apoptose des lymphocytes T dont les récepteurs (TCR) se lient intensément aux auto-complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH). Ce processus, fonctionnant à 60 à 70% d’efficacité, élimine tous les clones de lymphocytes T potentiellement auto-réactifs.
Pour les cellules T auto-réactives restantes, telles que le cluster de différenciation (CD) 4 + et les cellules T CD8 + contre la kératine (antigène), sont prises en charge par des mécanismes de tolérance périphérique, à savoir la suppression active, l’anergie et l’ignorance clonale . L’ignorance clonale, par exemple, maintient les lymphocytes T autoréactifs dans un état naïf/hyporéactif ; cependant, cela nécessite que l’auto-antigène soit exprimé uniquement dans les sites anatomiques inaccessibles au système immunitaire (par exemple, les testicules, le cerveau et les yeux).
Des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont montré une forte corrélation des allèles du CMH-II dans l’augmentation du risque de plusieurs maladies auto-immunes, telles que la sclérose en plaques (SEP), le diabète de type 1, le lupus érythémateux disséminé (LED) et la polyarthrite rhumatoïde ( RA).
Ici, les lymphocytes T effecteurs CD4 + aident également à propager et à maintenir l’auto-immunité. Comme dans les cancers liés aux infections (par exemple, le cancer du col de l’utérus), les tumeurs solides et les cancers hématologiques, GWAS a montré des associations entre les gènes MHC/non-MHC et les processus immunitaires. Ces données mettent en évidence la nécessité d’adapter les futures immunothérapies pour déclencher des réponses anti-tumorales des lymphocytes T CD4 + afin d’obtenir une immunité anti-tumorale persistante.
Les lymphocytes T conventionnels, lors de l’activation, affichent CD152 ; cependant, les cellules T régulatrices (Treg) ont les niveaux les plus élevés d’expression de CD152 et sa suppression conditionnelle entraîne leur hyperactivation conduisant à l’auto-immunité chez l’homme. De même, la suppression de la lignée germinale de la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1) pourrait entraîner une auto-immunité chez les personnes ayant une constitution génétique sensible. Par exemple, un rapport de cas a décrit comment un enfant atteint d’un déficit héréditaire en PD-1 avait une immunité altérée contre la tuberculose qui a ensuite entraîné une auto-immunité pulmonaire mortelle.
D’autres points de contrôle immunitaires viennent également au premier plan lors de la stimulation répétée des cellules T dans l’auto-immunité et le cancer, par exemple, le gène d’activation des lymphocytes-3 (LAG-3) et l’immunoglobuline des cellules T-3 (TIM-3). Ces récepteurs sont d’une grande importance car leur antagonisme et leur agonisme dans le cancer, et l’auto-immunité pourraient réduire la probabilité d’événements indésirables liés au traitement. En outre, leur expression élevée est caractéristique des lymphocytes T CD8+ dysfonctionnels qui présentent une faible capacité d’auto-renouvellement et des fonctions effectrices diminuées. Le dysfonctionnement représente un mécanisme de tolérance périphérique et entrave le développement de l’immunité anti-tumorale. En conséquence, les chercheurs ont développé des thérapies ICB pour interférer avec le phénotype dysfonctionnel. Cependant, l’engagement d’un dysfonctionnement pour l’auto-immunité pourrait être bénéfique.
Effet des hormones stéroïdes sur la régulation des lymphocytes T
Les hormones stéroïdes, y compris les corticostéroïdes (par exemple, les glucocorticoïdes (GC) et les stéroïdes sexuels (par exemple, les androgènes), jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire dans l’auto-immunité et le cancer. Ils sont tous des dérivés du même précurseur stéroïde (pregnénolone). Comme les GC, Les androgènes suppriment l’immunité expliquant pourquoi la plupart des maladies auto-immunes sont plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes, ayant des taux d’androgènes circulants plus élevés. -les récepteurs aux androgènes liés (AR) améliorent également la transcription AIRE.
Ainsi, des études cliniques ont montré l’efficacité de l’ICB combinatoire et de la thérapie anti-androgène dans les cancers de la prostate et de la vessie. Cependant, de futures études devraient explorer si les effets induits par l’AR sur la différenciation des lymphocytes T régissent également le biais sexuel dans l’auto-immunité. De plus, les GC ont été le traitement principal pour gérer les EIir. Par exemple, le GC à haute dose est largement utilisé dans le traitement du glioblastome (GBM) pour atténuer l’œdème vasogénique lié à la tumeur et traiter la pression intracrânienne élevée. Cependant, ils ont de multiples effets secondaires à fortes doses, notamment l’ostéoporose et l’hypertension, pour n’en nommer que quelques-uns. Ainsi, l’application clinique des GC concernant la posologie et la durée doit être soigneusement gérée lorsqu’elle est administrée à long terme.
Il convient de noter que les EIr induits par les immunothérapies peuvent survenir pendant ou après la fin du traitement, bien que cela soit rare. En outre, ils affectent le plus souvent certains des organes vitaux, notamment le foie et la peau.
Rôle des biomarqueurs, de la pharmacogénomique et des GWAS pour prédire les événements indésirables liés au système immunitaire
Étant donné que la réponse aux immunothérapies varie avec chaque patient, la compréhension des mécanismes qui combattent la résistance thérapeutique est cruciale. Dans ce contexte, les biomarqueurs pourraient aider à quantifier objectivement les processus biologiques et pathologiques régissant la réponse aux immunothérapies. identifiant un manque de réponse tôt pendant le traitement, les biomarqueurs réduisent le risque d’échec médicamenteux. Ils aident également à identifier les patients à risque de développer des toxicités auto-immunes. Par exemple, les auto-anticorps dirigés contre l’insuline sont détectables même chez les patients pré-symptomatiques à risque de développer un DT1.
De même, la pharmacogénomique aide à identifier les facteurs génétiques qui déterminent la réponse individuelle à un médicament, y compris les réactions indésirables graves aux médicaments. Même les GWAS ont réussi à identifier les sujets à haut risque de développer une cardiotoxicité après un traitement aux anthracyclines.
Rôle de l’environnement et de la génétique dans l’auto-immunité et le cancer
Les infections et les habitudes alimentaires/de style de vie sont des facteurs environnementaux qui prédisposent ou protègent éventuellement l’hôte contre le développement de maladies auto-immunes et de cancers, qui relèvent tous d’un phénomène biologique appelé immunité hétérologue. Alors que ce mécanisme pourrait aider à combattre une nouvelle infection, dans certains cas, il pourrait également déclencher une immunopathologie sévère en perturbant la tolérance aux auto-antigènes.
De même, l’obésité due à un manque d’activité physique ou à de mauvaises habitudes alimentaires pourrait entraîner plusieurs maladies auto-immunes et le cancer. De même, les régimes alimentaires comprenant plus de sucre et de matières grasses génèrent des perturbations endocriniennes et métaboliques qui, à leur tour, perturbent l’homéostasie des différentes populations immunitaires. De mauvaises habitudes alimentaires perturbent également le microbiome commensal, dont certains augmentent le recrutement de lymphocytes T auxiliaires 1-like CD4+ vers la tumeur depuis l’intestin. L’état inflammatoire persistant subséquent génère un stress oxydatif mutagène et altère les mécanismes d’immunosurveillance tissulaire qui prédisposent un patient à la fois aux auto-immunités et aux cancers.
conclusion
Bien que les réponses des lymphocytes T dans le cancer et l’auto-immunité semblent opposées, il existe des liens entre les deux. Les chercheurs pourraient les exploiter pour améliorer l’efficacité des immunothérapies actuelles et en concevoir de nouvelles ; cependant, en gardant à l’esprit qu’à chaque rechute, la réponse auto-immune se renforce, passant finalement à un état chronique hautement résistant au traitement.
En outre, les chercheurs ont proposé que les recherches futures tiennent compte des perturbations du rythme naturel des réponses des lymphocytes T pour diminuer l’incapacité à rétablir l’homéostasie et à générer de la mémoire. D’autres approches thérapeutiques holistiques mettant l’accent sur une meilleure alimentation et de meilleures habitudes de vie sont également essentielles dans le contexte de ces maladies.
Bien que la révolution de l’immunothérapie ne fasse que commencer, examiner la conjonction des découvertes dans le domaine de l’auto-immunité et du cancer pourrait être éclairant et aider à trouver les meilleurs moyens d’exploiter le système immunitaire et d’améliorer la qualité de vie des patients atteints de ces maladies invalidantes.
Revenir à mes racines dans l’auto-immunité avec @Dr_ImmunoMan_D et Dandan Yang ! Heureux de partager notre revue sur les lymphocytes T dans l’auto-immunité et le cancer. Sorti aujourd’hui dans @ImmunitéCP https://t.co/416XbUUzlW
— Laboratoire d’Ana Anderson (@AnaAndersonlab) 14 février 2023
La différence de réponse des lymphocytes T pour les maladies auto-immunes, la réponse à l’infection et le cancer. D’une nouvelle critique @ImmunitéCP https://t.co/QYeqcBIQsP par @Dr_ImmunoMan_D @AnaAndersonlab pic.twitter.com/nxpYzIN0CA
— Éric Topol (@EricTopol) 14 février 2023
