Dans un article récent publié dans Médecine naturelledes chercheurs ont étudié les implications potentielles des variations mononucléotidiques des espèces bactériennes résidant dans l’intestin (microbiome) sur la santé humaine.
Sommaire
Arrière-plan
Il est bien connu que les espèces bactériennes constituant le microbiome intestinal ont un impact sur la santé humaine (hôte) et provoquent des maladies, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin (MII), l’obésité, etc.
Des études d’association pangénomiques antérieures (GWAS) ont révélé que les polymorphismes bactériens mononucléotidiques (SNP) peuvent conférer aux bactéries la capacité de provoquer des infections chez de nouvelles espèces hôtes.
De plus, les variations des sous-espèces, la diversité des souches, la composition des gènes mobiles et les variations du nombre de copies de divers microbiomes intestinaux affectent différemment les traits phénotypiques de chaque hôte.
Malgré la pertinence de la diversité au niveau des SNP dans le microbiome intestinal concernant les interactions hôte-microbiome, peu d’études métagénomiques ont systématiquement étudié le lien entre les SNP bactériens et les traits humains.
À propos de l’étude
Ainsi, dans la présente étude, les chercheurs ont conçu un cadre pour les études d’association à l’échelle du métagénome (MWAS) afin de détecter systématiquement la variabilité intra-espèce au niveau des SNP chez les bactéries résidant dans l’intestin et d’identifier le lien mécanistique entre les SNP bactériens individuels et les traits/phénotypes humains. , dans ce cas, l’indice de masse corporelle (IMC).
Ils ont obtenu des échantillons métagénomiques d’une cohorte de 7 190 individus en bonne santé en provenance d’Israël ; cependant, ils ont finalement analysé des échantillons provenant de seulement 7 056 participants dont les dossiers concernant l’âge, le sexe et l’IMC étaient complets.
Premièrement, ils ont identifié des séquences génomiques uniques à une espèce à l’aide de l’algorithme URA (Unique Relative Abundances), qui a aligné les lectures séquencées sur un ensemble d’espèces de référence de haute qualité plus large (étape d’attribution de lecture). Ensuite, ils ont comparé toutes les lectures attribuées à la même position génomique pour trouver l’allèle majeur global.
De plus, ils ont filtré toutes les positions génomiques en fonction de leur couverture (≥ 1 000 échantillons) et de leur variabilité (fréquence des allèles majeurs ≤ 99 %, en moyenne). La population bactérienne intestinale peut avoir un nombre illimité de copies d’allèles. Par conséquent, l’équipe a modélisé le génotype de chaque échantillon sous la forme d’un nombre continu (0 à 1), représentant la « fréquence des allèles majeurs ».
Au total, 12 686 191 positions génomiques, réparties dans les génomes de 348 espèces bactériennes intestinales, ont été marquées comme SNP. Justement, le nombre moyen de SNP détectés dans un génome était de 3 221.
Ensuite, ils ont développé un modèle de régression linéaire pour chaque SNP, dans lequel la fréquence des allèles majeurs était indépendante et l’IMC était la variable expliquée. L’application d’une procédure d’agglutination pour trier les SNP de chaque espèce associée au phénotype en fonction de la valeur P de l’association les a aidés à sélectionner d’abord le SNP ayant la valeur P la plus petite et à supprimer tous les SNP qui y sont corrélés.
Les chercheurs ont calculé la signification statistique de l’association entre chaque paire de traits SNP-phénotypiques sur la base des estimations de la valeur P du SNP. Ils ont corrigé toutes les valeurs P à l’aide de la méthode Bonferroni. Une liste filtrée de SNP corrélés au phénotype et non corrélés les uns aux autres présentait un seuil de coefficient de corrélation de 0,3.
Pour isoler les SNP uniques associés au phénotype de l’hôte des phénotypes potentiellement confondants résultant de différences dans le régime alimentaire, les médicaments et l’activité physique de l’hôte, ils ont utilisé une approche GWAS commune, dans laquelle d’autres traits de l’hôte, par exemple l’âge, servaient de covariables.
Des SNP associés à l’IMC ont été détectés dans les génomes de 27 espèces bactériennes. Ainsi, les chercheurs ont vérifié si l’abondance relative de ces espèces bactériennes était également associée à l’IMC. L’utilisation d’une abondance relative de l’espèce comme covariable a permis d’éviter le mélange intra et inter-espèces.
Les chercheurs ont ensuite évalué la robustesse et la réplicabilité de l’association SNP-phénotype observée à l’aide d’une cohorte indépendante de 8 204 individus de la cohorte néerlandaise du Microbiome Project.
Résultats
Sur les 1 358 SNP bactériens associés à l’IMC de l’hôte, seuls 40 présentaient des associations indépendantes.
Lorsqu’elle est utilisée pour estimer la puissance statistique d’une analyse MWAS similaire avec différentes tailles d’échantillon, dans 44 % des cas, une espèce avait un SNP associé à l’IMC. Cependant, l’abondance relative de l’espèce n’était pas associée à l’IMC.
Ainsi, 12 SNP associés à l’IMC détectés chez 27 espèces bactériennes n’ont montré aucune association par analyse d’abondance relative. Par exemple, un SNP associé à l’IMC a été découvert dans une voie inflammatoire de Bilophile Wadsworthia et un autre groupe de SNP dans une région codant pour le métabolisme énergétique dans un Faecalibacterium prausnitzii génome.
Il est intéressant de noter que 52 % des SNP associés à l’IMC ont été découverts chez des espèces non liées à l’IMC par leur abondance relative.
Dans une cohorte néerlandaise géographiquement et techniquement distincte, 17 des 40 associations IMC-SNP ont été répliquées (42, 5 %) et une autre était associée de manière significative mais dans le sens inverse, ce qui suggère que ces associations n’étaient pas aléatoires.
De plus, sept des 14 espèces dans lesquelles les associations SNP – BMI se sont répliquées dans la deuxième cohorte n’avaient pas d’associations d’abondance relative au niveau de l’espèce avec l’IMC, validant ainsi les informations supplémentaires trouvées au niveau du SNP.
Des analyses MWAS supplémentaires pour les 40 SNP utilisant le régime alimentaire, les médicaments et l’exercice comme covariables dans l’analyse de régression ont montré que le régime alimentaire, l’exercice ou les médicaments ne pouvaient pas expliquer la plupart des associations SNP-IMC. Même le régime alimentaire et l’exercice ne confondaient que deux associations SNP – IMC, affectant peut-être indépendamment la génétique bactérienne et le statut d’obésité de l’hôte.
Conclusions
La caractérisation taxonomique du microbiome intestinal au niveau du genre ou de l’espèce est intéressante. Cependant, cela ne permet pas de comprendre globalement l’interdépendance du microbiome intestinal et de la santé humaine. Au contraire, une vision plus fine des interactions hôte-microbiome, en particulier des SNP, pourrait aider à identifier les fonctions bactériennes spécifiques associées aux caractéristiques de l’hôte.
Le cadre MWAS utilisé actuellement a surmonté les limites des GWAS humains et a montré comment les SNP individuels du microbiome sont associés à l’IMC de l’hôte.
Il a démontré comment chaque association observée peut être cartographiée sur une bactérie spécifique, un locus génique et même un domaine protéique et étudiée dans son contexte fonctionnel, ce qui a même contribué à créer des hypothèses mécanistes sur l’impact du microbiome sur le poids de l’hôte.
Il est intéressant de noter que certains SNP associés à l’IMC pourraient jouer un rôle causal et, une fois validés, pourraient aider à développer des thérapies personnalisées. Par exemple, la différence moyenne d’IMC entre les groupes d’allèles était supérieure à 2 points pour certains SNP, soit l’équivalent d’une différence de 5,8 kg pour un individu mesurant 1,7 mètre. Ainsi, les traitements causals basés sur ces SNP peuvent potentiellement avoir des effets de grande ampleur. De même, certains SNP associés à l’IMC découverts dans cette étude étaient adaptatifs, ce qui pourrait contribuer à l’amélioration des traitements basés sur le microbiome.
Les recherches futures devraient améliorer ce cadre MWAS en développant des méthodes tenant compte de la structure de la population bactérienne.
