« Construisez à votre ennemi un pont d'or pour qu'il puisse se retirer » est un conseil offert par Sun Tzu dans son ancien traité militaire, L'art de la guerre. Il s’avère que les tumeurs cancéreuses adoptent cette stratégie dans leur lutte contre le système immunitaire. Dans une nouvelle étude publiée dans Rapports de cellulesdes chercheurs du laboratoire du professeur Idit Shachar à l'Institut des sciences Weizmann ont découvert qu'un certain type de cancer du sein agressif incite les cellules immunitaires voisines à construire des « ponts moléculaires » entre elles, ce qui empêche ces cellules d'attaquer le cancer et conduit à suppression immunitaire. Il a été démontré qu'un traitement par anticorps bloquant la construction de ces ponts rétablissait la capacité du système immunitaire à attaquer avec force, inhibant ainsi la progression du cancer dans un modèle murin.
Dans le passé, le traitement du cancer se concentrait sur la destruction des cellules malignes, par exemple en utilisant une radiothérapie ou une chimiothérapie. Cependant, au cours des dernières décennies, il est devenu évident que le développement d'une tumeur dépend de la communication entre le cancer et les cellules non cancéreuses voisines. Dans une étude antérieure, des chercheurs du laboratoire de Shachar du département d'immunologie systémique de Weizmann ont montré que les cellules cancéreuses du sang créent des « ponts moléculaires » avec les cellules de soutien voisines afin de survivre et de proliférer – sinon elles meurent en quelques jours. Les chercheurs ont identifié une protéine, CD84 (SLAMF5), utilisée pour construire ces ponts : lorsque cette protéine est présente à la surface d'une cellule immunitaire spécifique, elle peut se lier à une protéine similaire sur une cellule différente, créant ainsi un pont intercellulaire. Dans le type de cancer du sang étudié, le CD84 est exprimé en grande quantité sur les cellules cancéreuses elles-mêmes, créant des ponts physiques entre ces cellules et celles adjacentes. Les chercheurs ont même développé un anticorps qui bloque les ponts, ralentissant ainsi la maladie. À la suite de ces découvertes, les scientifiques ont commencé à collaborer avec le centre de recherche et de traitement du cancer City of Hope en Californie.
« Nous présentons un traitement qui pourrait aider un large éventail de patients, car il se concentre sur le microenvironnement tumoral et non sur les cellules cancéreuses elles-mêmes »
Nous avons ensuite voulu voir si les ponts moléculaires entre les cellules du microenvironnement de la tumeur sont également importants dans d’autres types de cancer que les tumeurs malignes du sang. »
Professeur Idit Shachar, Institut des sciences Weizmann
« Le Dr Steven Rosen, vice-président exécutif de City of Hope, a proposé que nous examinions des échantillons provenant de patientes présentant le type de tumeur du sein le plus agressif – le cancer du sein triple négatif. L'une des raisons pour lesquelles il n'existe toujours pas de remède pour ces tumeurs est que leurs cellules ne présentent aucun signe externe qui nous permettrait de les identifier et de les détruire. C'est pourquoi il est particulièrement important de trouver un traitement capable de supprimer le cancer en affectant un composant de son microenvironnement de soutien, plutôt que les cellules cancéreuses elles-mêmes.
Dans la nouvelle étude, dirigée par Stav Rabani, doctorant au laboratoire de Shachar, les chercheurs ont analysé les séquences génétiques de croissances prélevées sur des femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif et ont découvert que le niveau d'expression de CD84 dans le microenvironnement tumoral était beaucoup plus élevé que normale. L’une des découvertes surprenantes de l’étude est que même si les cellules cancéreuses du sein expriment elles-mêmes de très faibles niveaux de CD84, elles amènent les cellules immunitaires voisines à l’exprimer en grande quantité et à créer des ponts entre elles, supprimant ainsi la réponse immunitaire. Les chercheurs ont également découvert que les patients présentant des taux plus élevés de CD84 dans leurs tumeurs ne survivaient pas aussi longtemps que les autres.
Ensuite, les chercheurs ont étudié la progression du cancer du sein chez des souris génétiquement modifiées pour ne pas exprimer la protéine CD84 et ont découvert que ces souris développaient des excroissances significativement plus petites. Cette découverte a incité les scientifiques à tester leur anticorps précédemment développé – qui avait réussi à empêcher la construction de ponts moléculaires – comme traitement du cancer du sein. Des injections administrées deux fois par semaine à des souris qui avaient commencé à développer un cancer du sein ont considérablement ralenti la croissance tumorale et, dans certains cas, ont même conduit à une guérison complète.
Les chercheurs ont découvert que le CD84 aide le cancer à se développer en provoquant une accumulation de cellules qui suppriment la réponse immunitaire. Ils ont décidé de se concentrer sur l’une des cellules qui joue un rôle incertain dans le cancer : la cellule B régulatrice. Ils ont découvert que, comme les autres cellules immunitaires, les cellules B construisent davantage de « ponts moléculaires » dans l’environnement d’une tumeur du sein que dans les tissus sains. La construction des ponts amène ces cellules à produire une petite protéine connue comme un suppresseur clé de la réponse immunitaire. Lorsque cette protéine est exprimée dans le microenvironnement tumoral, elle est captée par les cellules T du système immunitaire – les cellules guerrières censées détruire les cellules cancéreuses – supprimant leur activité et les empêchant d'attaquer la tumeur.
Le centre de recherche et de traitement du cancer City of Hope, en collaboration avec Yeda Research and Development Co Ltd, la branche commerciale de l'Institut des sciences Weizmann, a créé une société appelée Slam BioTherapeutics, qui développe des traitements contre le cancer basés sur des anticorps de la famille anti-SLAM. « L'anticorps que nous avons développé ne fonctionne que sur les cellules qui expriment un niveau élevé de CD84 », explique Shachar. « Chez une personne en bonne santé, la plupart des cellules n'expriment pas du tout cette protéine et les cellules immunitaires l'expriment à de faibles niveaux. Le traitement fonctionne donc spécifiquement dans le microenvironnement tumoral. La société se concentre actuellement sur l'utilisation d'anticorps anti-SLAM pour traiter le sang. cancers dans lesquels les cellules cancéreuses elles-mêmes expriment des niveaux élevés de CD84, mais nos nouvelles découvertes ouvrent la porte à l'essai de l'anticorps sur de nombreux autres types de croissance, y compris ceux dans lesquels les cellules cancéreuses n'expriment pas cette protéine à un niveau élevé. à l’ère de la médecine personnalisée, nous présentons un traitement qui pourrait aider un large éventail de patients puisqu’il se concentre sur le microenvironnement tumoral et non sur les cellules cancéreuses elles-mêmes. »
Numéros scientifiques
Le cancer du sein triple négatif est le type de cancer du sein le plus agressif, représentant jusqu'à 20 pour cent de tous les nouveaux cas diagnostiqués. Une proportion importante de ces cancers survient chez des patients présentant des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, particulièrement fréquentes chez les Juifs ashkénazes.
Le professeur Emine Gulsen Gunes, le Dr Martin Gunes, le Dr Aimin Li et le professeur Raju Pillai de City of Hope à Duarte, en Californie, ont également participé à l'étude ; et Bianca Pellegrino, Bar Lampert, Dr Keren David et Dr Shirly Becker-Herman du département d'immunologie systémique de Weizmann.
Le professeur Idit Shachar est titulaire de la chaire professorale Dr Morton et Anne Kleiman. Ses recherches sont soutenues par le Centre Belle S. et Irving E. Meller pour la biologie du vieillissement et le projet de recherche sur le myélome multiple Judy et Bernard Briskin. La chaire de chercheur Dr Michael Baker soutient un scientifique du laboratoire du professeur Shachar.
