Une nouvelle étude du LMU montre comment les protéines fonctionnent de manière fiable même sans structure 3D stable – et l'importance cruciale non seulement des motifs de séquences courtes, mais également des caractéristiques chimiques.
De nombreuses protéines ne sont pas uniquement constituées de composants repliés de manière stable. Ils contiennent également des parties flexibles appelées régions intrinsèquement désordonnées (IDR), qui ne forment aucune structure tridimensionnelle stable et qui pourtant effectuent des tâches clés dans la cellule.
Ces domaines protéiques désordonnés représentent environ un tiers de toutes les structures protéiques. Récemment, ils ont reçu beaucoup d’attention, car il est devenu évident qu’ils s’engagent dans une gamme particulièrement variée d’interactions, qu’ils sont capables de former des condensats biomoléculaires et qu’ils sont impliqués dans pratiquement toutes les fonctions cellulaires majeures. »
Professeur Philipp Korber, chef de groupe à la chaire de biologie moléculaire du centre biomédical de LMU
Ces régions désordonnées ont longtemps intrigué les chercheurs : leurs séquences linéaires d’acides aminés sont souvent difficilement conservées au cours de l’évolution, même si leur fonction reste la même. Une nouvelle étude, parue récemment dans la revue Biologie cellulaire naturellerésout cette apparente contradiction. Selon les auteurs, les combinaisons variées de deux propriétés sont décisives : la séquence linéaire d'acides aminés de courtes étendues (motifs) et les caractéristiques chimiques de la région plus large dans son ensemble.
Des segments flexibles avec un rôle crucial
Pour leur travail, les chercheurs du LMU Munich, de l'Université technique de Munich (TUM), de Helmholtz Munich et de l'Université Washington de Saint-Louis ont étudié un segment protéique essentiel et désordonné de la protéine de levure Abf1. En utilisant ce système de modèle facile à manipuler, ils ont systématiquement expérimenté plus de 150 variantes d’Abf1 pour voir quelles séquences modifiées et, dans certains cas, nouvellement conçues, pourraient remplacer la fonction du segment naturel. Leurs résultats ont montré que de courts motifs de liaison jouent un rôle important, c'est-à-dire de petits segments de séquence linéaire qui permettent des contacts moléculaires très spécifiques. Une autre contribution importante, ont-ils découvert, vient du contexte chimique global, tel que la quantité de charges négatives et d’acides aminés solubles dans l’eau ou peu solubles dans la région désordonnée. C’est l’interaction de ces deux aspects – les motifs linéaires et le contexte chimique plus large – qui détermine si la région protéique est fonctionnelle.
« Les régions intrinsèquement désordonnées semblent contradictoires à première vue : elles sont biologiquement très importantes, mais elles sont souvent insuffisamment expliquées par les comparaisons de séquences classiques », explique Korber, qui a dirigé l'étude avec Alex Holehouse, professeur de biochimie et de biophysique moléculaire à l'université de Washington. « Nos résultats montrent que leur fonction ne dépend pas d'un modèle linéaire conservé, mais de l'interaction variable de différentes proportions de motifs de séquence linéaire et de caractéristiques physicochimiques. »
Quand la chimie équilibre un motif absent
Une découverte particulièrement surprenante est pertinente au-delà du système modèle spécifique : un motif de liaison indispensable dans la région protéique naturellement évoluée peut devenir superflu dans certaines conditions. En effet, les caractéristiques chimiques du contexte de séquence environnant peuvent être modifiées de manière à compenser la perte de fonction. A l’inverse, il ne suffit pas de conserver la composition approximative d’une région lorsque le motif critique est détruit ou que le contexte chimique est défavorable. L’étude montre ainsi clairement que les IDR opèrent dans une sorte de paysage fonctionnel dans lequel diverses solutions moléculaires peuvent conduire au même résultat.
« Cela élargit énormément l'espace des séquences fonctionnelles possibles », note Korber. « L'évolution de régions intrinsèquement désordonnées peut clairement utiliser diverses stratégies moléculaires tout en conservant la même fonction biologique. Cela nous aide à comprendre pourquoi ces régions protéiques peuvent être si variables au cours de l'évolution sans perdre leur fonction. »
Nouvelles perspectives pour la biologie évolutionniste et la médecine
Les travaux fournissent ainsi un cadre général pour mieux comprendre l’évolution des régions protéiques désordonnées. En même temps, cela ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche biomédicale. De nombreux changements liés à la maladie affectent ces segments protéiques flexibles, dont l’importance a été difficile à évaluer jusqu’à présent. Si leur fonction découle non seulement d’une séquence exacte, mais aussi d’une interaction de motifs et de caractéristiques chimiques, cela pourrait aider les chercheurs à mieux interpréter les mutations futures et à concevoir des protéines synthétiques de manière plus ciblée.
