Une étude révèle de nombreuses applications des modules de réponse aux cytokines

Dans un récent bioRxiv * étude, des chercheurs britanniques ont utilisé des modules d'interleukine pour enquêter sur la pathologie de la maladie à coronavirus (COVID-19). L'étude aide également à soutenir le développement de méthodes de stratification des risques et à quantifier les effets biologiques des traitements immunomodulateurs dirigés par l'hôte.

Expression du module de réponse aux cytokines dans les conditions inflammatoires chroniques. Expression moyenne géométrique des modules de réponse aux cytokines IL-1 et IL-6 dans A) le sang des patients atteints d'AJI par rapport aux témoins sains, et B) dans la synoviale des patients atteints de PR par rapport à celle des témoins sains. Les jeux de données transcriptomiques sont désignés à côté des panneaux de figures. * = p <0,05 par le test de Mann-Whitney.

La maladie COVID-19, qui est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), est liée à une séquence de mécanismes et d'événements physiopathologiques qui mobilisent une pléthore de biomolécules, principalement immunologiques.

Dans les cas les plus graves, le pronostic de la maladie peut être nettement aggravé en raison d'une hyperproduction de cytokines pro-inflammatoires qui ciblent préférentiellement les tissus pulmonaires, comme les interleukines IL-1, IL-6 et IL-12, l'interféron gamma et le facteur de nécrose tumorale. alpha.

Bien que des réponses élevées en IL-1 et IL-6 aient été liées à la gravité de la maladie, la mesure des cytokines individuelles au niveau des protéines ou des acides nucléiques peut ne pas refléter avec précision leur activité biologique dans les systèmes immunitaires multivariés qui incluent la redondance et les boucles de rétroaction.

Par conséquent, une bien meilleure approche serait l'utilisation de signatures ou de modules d'expression génique validés qui représentent la réponse transcriptionnelle à la stimulation des cytokines. Ces modules pourraient mesurer l'activité des cytokines fonctionnelles dans les données transcriptomiques à l'échelle du génome directement à partir d'échantillons cliniques.

Étant donné qu'aucun module de transcription de ce type n'a été publié pour la détection de la bioactivité de l'IL-1 ou de l'IL-6 humaine, le Dr Lucy CK Bell et le Dr Mahdad Noursadeghi de l'University College London, ainsi que le Dr Gabriele Pollara du Royal Free London NHS Trust, ont cherché à combler cette lacune et à fournir les outils d'analyse nécessaires de toute urgence dans la recherche sur le COVID-19.

Évaluation de la bioactivité des cytokines

« Dans cette étude, nous avons utilisé des modules transcriptionnels dérivés de cellules stimulées par des cytokines pour démontrer que leur expression, mais pas celle de leurs gènes de cytokines apparentés, a fourni une lecture quantitative de la bioactivité des cytokines in vivo », les auteurs de l'étude résument leur approche méthodologique.

Ils ont décidé de tester l'hypothèse selon laquelle l'augmentation de la bioactivité de l'IL-1 et de l'IL-6 représente une caractéristique de la maladie COVID-19, principalement en utilisant le transcriptome du sang périphérique de trois patients rétablis atteints d'une maladie COVID-19 légère à modérée. Cet ensemble de données a été généré avec le système Nanostring largement utilisé.

De plus, l'expression des modules transcriptionnels a été obtenue en calculant l'expression moyenne géométrique de tous les gènes constitutifs. Les scripts utilisés ont permis l'absence d'un gène constitutif dans l'ensemble de données analysé, un scénario qui n'a pas gêné le calcul de la moyenne géométrique.

Enfin, les chercheurs ont déterminé l'expression des modules de réponse IL-1 et IL-6 sur le site de la maladie COVID-19 à l'aide d'échantillons d'autopsie prélevés sur des tissus pulmonaires et non pulmonaires. Cela a aidé à tester l'hypothèse que l'activité des cytokines serait la plus élevée dans les poumons, qui sont le siège de la maladie prévalente.

L'expression élevée de l'IL-1 et de l'IL-6

En un mot, les résultats obtenus montrent que l'expression des modules de transcription IL-1 et IL-6 peut être détectable chez les patients COVID-19 dans le sang et sur le site de la maladie dans le poumon. De même, l'expression du module dans le sang suit plus précisément la guérison de la maladie par rapport à l'expression du gène de la cytokine apparentée.

Plus spécifiquement, l'expression élevée des modules de réponse IL-1 et IL-6 dans COVID-19, mais pas ces cytokines en soi, représente une caractéristique de la maladie à la fois dans le sang et les organes affectés.

Cependant, ces résultats doivent être considérés comme préliminaires, car la taille de l'échantillon était petite avec des cas de COVID-19 plutôt légers et les expériences avaient leurs limites. Par conséquent, l'utilisation d'ensembles de données plus volumineux avec une plus grande plage de gravité clinique, aux côtés d'autres signatures génétiques trouvées dans le transcriptome sanguin du COVID-19, est justifiée.

Bénéfices diagnostiques et thérapeutiques

Nos données soutiennent l'activité élevée des cytokines inflammatoires IL-1 et IL-6 dans COVID-19, et démontrent la puissance des modules de réponse transcriptionnelle des cytokines pour fournir une lecture dynamique de l'activité de ces voies in vivo « ,

Cette étude soutient la justification de l'étude du bénéfice thérapeutique de la neutralisation de l'IL-1 et de l'IL-6 dans COVID-19, pour réduire les caractéristiques pathologiques induites par les cytokines sur le site de la maladie.

En outre, les modules de réponse IL-1 et IL-6 peuvent être utilisés pour mesurer la bioactivité des cytokines après immunomodulation, avec des médicaments qui ciblent ces cytokines (comme l'anakinra, le tocilizumab et le canakinumab) – permettant, à son tour, la corrélation entre la réponse clinique et la cytokine niveaux d'activité.

Enfin, les modules de réponse IL-1 et IL-6 peuvent être considérés comme des biomarqueurs sensibles pour stratifier la gravité de la maladie chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2. Des efforts supplémentaires de recherche fondamentale et translationnelle seront nécessaires pour tirer pleinement parti de ces résultats.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.