Les effets néfastes des protéines toxiques créées dans une forme héréditaire de sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont médiés par une protéine appelée SPOP, selon une étude publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS).
Réduire l’abondance de SPOP ou inhiber son activité avec une petite molécule pourrait protéger les neurones contre la toxicité des protéines, selon Robert Kalb, MD, directeur du Les Turner ALS Center, professeur Joan et Paul Rubschlager et co-auteur principal de l’étude.
« Plusieurs agents pharmacologiques sont connus pour cibler le SPOP et nous sommes enthousiasmés par la possibilité de traduire ces observations chez les souris et potentiellement chez les humains », a déclaré Kalb, qui est également chef des maladies neuromusculaires au département de neurologie de Ken et Ruth Davee.
La SLA est une maladie neurologique progressive qui attaque les motoneurones du cerveau. Il n’y a pas de remède et l’espérance de vie est généralement de trois à cinq ans à compter de l’apparition des symptômes.
C. elegans modifié pour exprimer une protéine verte fluorescente lorsqu’il est stressé par la présence du produit du gène mutant C9ORF72.
La plupart des cas sont sporadiques, mais certains cas sont causés par des mutations héréditaires identifiables. La cause héréditaire la plus fréquente est une mutation dans un gène appelé C9ORF72 et cela peut conduire à la production de protéines hautement toxiques.
Dans la présente étude, en collaboration avec Todd Lamitina, PhD, professeur agrégé de biologie cellulaire à l’Université de Pittsburgh, les chercheurs ont étudié la toxicité des protéines répétées dipeptidiques (DPR) PRx et GRx, toutes deux créées par la mutation dans C9ORF72.
Étudier génétiquement modifié Caenorhabditis. elegans (petits vers qui résident normalement dans le sol) et les motoneurones des vertébrés – avec et sans la mutation – les scientifiques ont découvert que la toxicité de la DPR dépend de l’adaptateur d’ubiquitine ligase SPOP. Selon les auteurs, la réduction de l’abondance de SPOP a considérablement réduit les dommages aux motoneurones, et une étude plus approfondie a révélé une voie « droguable » qui pourrait représenter une stratégie thérapeutique.
SPOP semble fonctionner en contrôlant l’architecture tridimensionnelle de l’ADN dans le noyau des cellules nerveuses. Si vous ciblez cette voie chez les patients atteints de C9ORF72 mutations est bénéfique, cela peut indiquer un rôle plus large de SPOP dans la SLA. »
Robert Kalb, MD, directeur du Les Turner ALS Center, professeur Joan et Paul Rubschlager et co-auteur principal
En outre, les travaux futurs devraient étudier le rôle de SPOP dans d’autres formes de SLA, a déclaré Kalb.
« Il faudra une étude plus approfondie pour déterminer si la SLA sporadique la plus répandue – c’est-à-dire la SLA non causée par des mutations dans C9ORF72 – s’agenouillera pour la thérapie ciblée SPOP. »
