Si les cellules B sont les usines à munitions du système immunitaire, fabriquant des anticorps pour neutraliser les agents pathogènes nocifs, alors les minuscules structures biologiques connues sous le nom de centres germinatifs sont ses installations de développement d’armes. Formés en réponse à l’infection et à la vaccination, ces terrains d’entraînement microscopiques permettent aux lymphocytes B de perfectionner les anticorps qu’ils déploient contre des virus et des bactéries spécifiques.
Comprendre le fonctionnement des centres germinatifs est donc crucial pour comprendre l’immunité et développer des vaccins plus efficaces. Maintenant, une nouvelle étude dans Cellule révèle pourquoi certains centres germinatifs persistent pendant des mois plutôt que des semaines, fournissant des informations qui pourraient éclairer la conception future des vaccins.
Vieille bouteille, vin nouveau
Les centres germinatifs se forment dans les tissus lymphatiques du corps peu de temps après la vaccination ou l’infection. Une fois à l’intérieur d’un centre germinal, les cellules B subissent des mutations rapides et, grâce à un processus de sélection naturelle, seules les cellules B avec des anticorps qui se lient le plus efficacement à leurs antigènes cibles survivent. Ces cellules B supérieures deviennent alors soit des cellules plasmatiques, des usines d’anticorps qui sécrètent de grandes quantités d’anticorps dans le sérum, soit des cellules B mémoire, qui patrouillent dans le corps à la recherche de signes de retour de l’agent pathogène qu’elles ont évolué pour combattre.
L’objectif du centre germinal est de générer des plasmocytes de haute affinité et des lymphocytes B mémoire, qu’il exporte ensuite. »
Renan VH de Carvalho, stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Gabriel D. Victora à l’Université Rockefeller
Chez la souris, la plupart des centres germinatifs se ferment après quelques semaines, ayant atteint leur objectif de produire des lymphocytes B de haute affinité. Mais ceux qui se forment en réponse à certaines infections respiratoires, dont la grippe, peuvent rester en activité pendant plus de six mois, soit environ le quart de la durée de vie normale d’une souris. De Carvalho et ses collègues ont voulu comprendre pourquoi ces centres germinatifs ont une si longue durée de vie et ce qui s’y passe précisément.
Pour l’étude, les chercheurs ont d’abord infecté des souris avec des virus de la grippe et du SRAS-CoV-2, ont attendu qu’elles forment des centres germinatifs, puis ont séquencé les gènes d’anticorps des cellules B récoltés dans ces centres au cours de 24 semaines. À leur grande surprise, ils ont découvert que, plutôt que d’évoluer continuellement à un rythme régulier, l’optimisation des anticorps atteignait un pic après 12 semaines, puis régressait apparemment, alors même que le centre restait actif. Cette chute déroutante était due à l’introduction continue de cellules B « naïves » non évoluées dans les centres germinatifs, ont découvert plus tard les chercheurs.
Au fur et à mesure que les semaines devenaient des mois, une image plus complète commençait à se former : les cellules B fondatrices qui avaient initialement ensemencé les centres germinatifs à longue durée de vie étaient progressivement remplacées par des cellules naïves, de sorte que seule une infime fraction des centres germinatifs tardifs était constituée des descendants des cellules B qui les ont lancés.
Ancienne école vs nouvelle école
Ces nouvelles recrues ne se sont pas comportées comme les cellules B d’origine dans le centre germinal. Des expériences ultérieures ont montré que, si les cellules B naïves évoluaient également à l’intérieur des centres germinatifs, elles ne produisaient pas d’anticorps susceptibles de se lier aux antigènes de la grippe ou du SRAS-CoV2.
« Nous avions l’habitude de penser aux centres germinatifs induits par l’infection comme une réaction unique ciblant les antigènes d’un agent pathogène particulier », explique de Carvalho. « Apparemment, ce n’est pas le cas, du moins dans le cas de ces centres germinatifs à longue durée de vie. »
Mais les quelques lymphocytes B originaux restés sur place ont suffi à produire une immunité efficace contre le pathogène initial. Lorsque les chercheurs ont réexposé les souris aux antigènes de la grippe 3 mois après leur première infection ; imitant efficacement une infection répétée ou une injection de rappel ; ils ont démontré que de nombreuses cellules B mémoire qui ont commencé à pomper des anticorps descendaient des quelques cellules fondatrices cellules qui ont persisté dans les centres germinatifs pendant de nombreux mois, et non leurs remplaçants naïfs.
« Même si elles constituent une petite fraction du nombre total de cellules plus tard, les cellules fondatrices qui restent longtemps dans le centre germinal continuent de faire leur travail », explique de Carvalho. Mais à quel point ces cellules B fondatrices font bien leur travail, et si les recrues naïves restreignent leur style et réduisent leur efficacité, cela reste à voir. Les futures études du laboratoire Victora aborderont cette question.
Pendant ce temps, les résultats ont déjà des implications pour notre compréhension générale du fonctionnement des centres germinatifs. Comprendre la dynamique entre les cellules B fondatrices et naïves pourrait aider les chercheurs à tirer parti des centres germinatifs à longue durée de vie pour produire des anticorps plus efficaces contre les virus respiratoires dangereux, comme la grippe et le SRAS-CoV-2.
« L’invasion des structures du centre germinatif en cours par des vagues séquentielles de cellules B peut s’avérer être un facteur important dans la prédiction des résultats du centre germinatif, peut-être bien au-delà de ce modèle particulier de grippe », déclare Victora, « et pourrait nous donner un aperçu de la façon de amadouer les centres germinatifs pour produire les anticorps dont nous avons besoin. »
