Une baisse du métabolisme et de l’endurance des muscles squelettiques est couramment observée chez les patients obèses, mais le mécanisme sous-jacent n’est pas bien compris.
Une équipe de recherche dirigée par le Dr Chi Bun CHAN, professeur adjoint à l’École des sciences biologiques de la Faculté des sciences de l’Université de Hong Kong (HKU), découvre un nouveau mécanisme pour expliquer comment l’obésité compromet les fonctions du muscle squelettique et fournit un traitement potentiel contre la maladie. Les résultats de la recherche ont récemment été publiés dans une revue scientifique de renommée mondiale Autophagie.
L’obésité est un trouble métabolique dont la prévalence augmente dans la société moderne. Depuis les années 1970, le nombre mondial de personnes obèses a triplé et a atteint 650 millions (~ 13% de la population mondiale totale) en 2016. Il est bien connu que l’obésité provoque des effets néfastes dans plusieurs organes humains et provoque de nombreux troubles chroniques tels que le diabète, l’hypertension, les maladies du foie gras et l’athérosclérose.
Le métabolisme des graisses dans le muscle squelettique des patients obèses est plus lent que celui des personnes en bonne santé, ce qui, selon les scientifiques, est une conséquence des fonctions anormales des mitochondries (les centrales électriques d’une cellule qui convertissent les nutriments en énergie biologique). Cependant, comment l’obésité altère l’activité des mitochondries est une longue question non résolue.
Pour étudier les impacts fonctionnels de l’obésité sur le muscle squelettique, l’équipe du Dr Chan a développé un modèle de souris obésifiée spécial en supprimant le gène du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) exclusivement dans leur muscle squelettique. Le BDNF est à l’origine identifié comme un facteur de croissance important pour le maintien de la survie et des activités des neurones. Des études récentes ont suggéré que le BDNF est également une protéine sécrétée par les muscles (c’est-à-dire la myokine), mais sa signification physiologique est inconnue.
Pour la première fois, l’équipe du Dr Chan a découvert que l’obésité réduisait la quantité de BDNF dans le muscle squelettique des souris. Ils ont également observé que les souris sans BDNF dans leurs muscles, appelées « MBKO » (Muscle-specific BDNF Knockout), prenaient plus de poids corporel et développaient une résistance à l’insuline plus sévère lorsque les animaux étaient nourris avec un régime riche en graisses. De plus, l’équipe de recherche a découvert que les souris MBKO ont une dépense énergétique inférieure à celle de leur cohorte témoin.
À l’aide d’un certain nombre d’analyses biochimiques, histologiques, métabolomiques et moléculaires, l’équipe de recherche a en outre démontré que les mitochondries du muscle des souris MBKO étaient incapables de se recycler, entraînant l’accumulation de mitochondries endommagées dans les tissus. Par conséquent, le métabolisme des lipides dans le muscle des souris MBKO a été retardé, provoquant une accumulation plus importante de lipides pour interférer avec la sensibilité à l’insuline.
De toute évidence, le BDNF d’origine musculaire est une protéine de contrôle du poids en augmentant la dépense énergétique et en maintenant la sensibilité à l’insuline. Le BDNF a longtemps été considéré comme un peptide localisé dans le cerveau et son importance dans les tissus périphériques a été sous-estimée. Notre étude fournit un nouvel aperçu de ce domaine, et nous espérons pouvoir débloquer plus de fonctions de cette myokine en utilisant nos souris MBKO. »
Dr Chi Bun CHAN, professeur adjoint de l’École des sciences biologiques, Faculté des sciences, Université de Hong Kong
En plus des études animales, l’équipe du Dr Chan a également utilisé des modèles cellulaires cultivés pour identifier le mécanisme moléculaire du renouvellement mitochondrial défectueux dans les cellules musculaires déficientes en BDNF. Ils ont découvert que le BDNF sécrété par les muscles utilisait la protéine kinase activée par l’AMPK, le capteur d’énergie bien connu dans les cellules, pour déclencher la voie Parkin/PINK1 pour induire la mitophagie (un mécanisme hautement régulé pour recycler les matériaux dans les cellules en réponse à divers défis) dans le muscle squelettique.
Pour étendre ces résultats à des applications thérapeutiques, l’équipe de recherche a en outre testé si la restauration de la signalisation BDNF dans le muscle permettrait de sauver les dommages mitochondriaux induits par l’obésité. Ils ont nourri les souris obèses avec de la 7,8-dihydroxyflavone, un mimétique naturel du BDNF biodisponible dans les plantes (présent dans les feuilles de Godmania aesculifolia, une espèce végétale d’Amérique du Sud) actuellement utilisée dans les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer, et a découvert que le dysfonctionnement mitochondrial induit par l’obésité était atténué.
Avec leurs découvertes précédentes selon lesquelles le 7,8-DHF est un agent efficace pour réduire le poids corporel et améliorer la sensibilité à l’insuline chez les souris obèses (Chem Biol 2015 22 : 355-369 ; Metabolism 2018 87 : 113-122), les travaux du Dr Chan fournissent une nouvelle explication sur la nature pernicieuse de l’obésité et suggère que l’activateur de signalisation BDNF tel que le 7,8-DHF est un médicament potentiel pour le traitement de l’obésité chez les êtres humains.
