- Les scientifiques de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire du MIT ont peut-être franchi une étape importante dans la lutte contre l’inflammation, un aspect particulièrement difficile de la maladie d’Alzheimer.
- Une nouvelle étude révèle qu’une molécule appelée A11 peut atténuer l’inflammation et améliorer la fonction cognitive dans les cellules de type humain et dans les modèles murins atteints de la maladie d’Alzheimer.
- En ciblant un facteur de transcription génétique appelé PU.1 – connu pour devenir hyperactif dans la maladie d’Alzheimer – A11 est capable d’inhiber la capacité du gène à favoriser l’inflammation des cellules immunitaires microgliales du cerveau sans interférer avec ses autres rôles cruciaux dans l’organisme.
Cette étude préliminaire, publiée dans le Journal de médecine expérimentalerévèle que l’A11 réduit efficacement l’inflammation dans des cellules similaires à la microglie humaine ainsi que dans plusieurs modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer, tout en améliorant considérablement la fonction cognitive chez la souris.
Bien que des progrès aient été réalisés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer grâce à des médicaments qui abaissent les niveaux de protéine bêta-amyloïde, d’autres problèmes tels que l’inflammation restent sans réponse.
La nouvelle molécule, connue sous le nom de « A11 », vise à inhiber un facteur de transcription génétique nommé PU.1.
Sommaire
PU.1 dans la maladie d’Alzheimer
Des études antérieures ont indiqué que dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, PU.1 devient excessivement actif dans la promotion de l’inflammation par l’expression de gènes dans les cellules immunitaires des microglies du cerveau.
Selon les nouvelles découvertes, A11 réduit cette activité problématique de PU.1 en faisant appel à d’autres protéines pour supprimer les gènes inflammatoires dans lesquels PU.1 est impliqué dans l’activation.
Le groupe de recherche avait déjà mené des études qui ont identifié PU.1 comme un facteur clé dans la régulation de l’inflammation excessive des microglies dans des modèles murins atteints de la maladie d’Alzheimer.
Cette nouvelle recherche a commencé par des expériences conçues pour confirmer davantage le potentiel thérapeutique du ciblage de PU.1. Pour ce faire, les scientifiques ont analysé l’expression des gènes dans les cellules immunitaires provenant d’échantillons de cerveau de patients décédés atteints de la maladie d’Alzheimer et de modèles de souris, en les comparant à des témoins non atteints de la maladie d’Alzheimer.
Ces comparaisons ont révélé des altérations significatives de l’expression des gènes microgliaux dues à la maladie d’Alzheimer, une augmentation de la liaison de PU.1 aux cibles génétiques inflammatoires étant une partie notable de ces changements.
De plus, l’équipe a démontré que la diminution de l’activité PU.1 dans un modèle murin atteint de la maladie d’Alzheimer a entraîné une réduction de l’inflammation et de la mort neuronale.
L’auteur principal, le Dr Li-Huei Tsai, professeur de neurosciences Picower au MIT et directeur du Picower Institute et de l’Aging Brain Initiative du MIT, s’est entretenu avec Medical News Today, déclarant que « nous avons effectué un criblage de petites molécules contre un facteur, PU.1, qui active les gènes impliqués dans la réponse inflammatoire.
« L’activité accrue de ce facteur augmente le risque de développer la démence d’Alzheimer. Nous avons démontré que notre produit phare, A11, réduisait la neuroinflammation et la pathologie liée à la maladie d’Alzheimer chez plusieurs modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer et améliorait leur fonction cognitive », a expliqué le Dr Tsai.
Trouver le meilleur candidat contre PU.1
Dans cette recherche, l’équipe a cherché à traiter l’inflammation associée à la maladie d’Alzheimer, modulée par la protéine PU.1, qui est cruciale pour de nombreux processus physiologiques.
Cibler directement PU.1 n’est pas réalisable en raison de son rôle dans les fonctions corporelles normales.
Par conséquent, l’équipe a examiné plus de 58 000 composés chimiques pour trouver ceux capables d’atténuer l’inflammation provoquée par PU.1 dans la maladie d’Alzheimer sans affecter les niveaux de PU.1.
Après des tests rigoureux, six composés candidats ont été identifiés, le A11 étant le plus efficace.
« Cette étude a démontré que l’identification de médicaments contre PU.1 pourrait constituer une approche viable pour traiter les maladies neuroinflammatoires, notamment la maladie d’Alzheimer. »
Dr Li-Huei Tsai
Une molécule expérimentale améliore la mémoire chez la souris
A11 a ensuite été évalué dans des modèles cellulaires imitant les cellules immunitaires du cerveau humain, fabriquées à partir de cellules souches dérivées de patients.
A11 a considérablement réduit l’inflammation cellulaire et les marqueurs de stress, permettant aux cellules d’agir davantage comme des cellules saines.
A11 fonctionne en « déplaçant » le rôle de PU.1 d’un « activateur » de gène à un « silencieux », offrant une nouvelle voie pour contrôler la neuroinflammation dans la maladie d’Alzheimer.
L’équipe de recherche a étendu ses recherches sur l’efficacité de l’A11 à des modèles de souris présentant des symptômes de type Alzheimer. Initialement, des études pharmacocinétiques ont confirmé la pénétrance et la rétention cérébrales favorables de l’A11, un facteur critique pour les thérapies ciblant le SNC.
Trois modèles de souris représentant différentes pathologies associées à la maladie d’Alzheimer ont été étudiés.
De manière encourageante, le traitement par A11 a entraîné une réduction de la neuroinflammation, une diminution de la mort neuronale et a même montré des changements positifs dans les régions cérébrales liées à la mémoire.
Pour évaluer la fonction cognitive, les souris ont subi des tests de mémoire basés sur un labyrinthe.
Les souris traitées avec A11 ont nettement surpassé le groupe témoin dans des tâches telles que la localisation d’une plate-forme cachée dans l’eau, ce qui suggère des capacités d’apprentissage et de mémoire améliorées.
Pourquoi l’A11 est-elle si prometteuse ?
Le Dr J. Wes Ulm, non impliqué dans cette recherche, a déclaré MNT que cette étude « représente une découverte préliminaire mais intrigante concernant une approche thérapeutique potentiellement innovante pour prévenir et atténuer l’apparition de la maladie d’Alzheimer, ainsi que d’autres formes de démence et de maladies neurologiques ».
« La physiopathologie (chaîne d’événements menant à une maladie diagnosticable) de la démence est multifactorielle, mais la neuroinflammation – c’est-à-dire les processus inflammatoires affectant les neurones et leurs cellules de soutien, appelées cellules gliales – s’est avérée fréquemment associée à une présentation plus précoce et plus prononcée de la maladie. .»
– Dr J. Wes Ulm
Le Dr Ulm a ajouté que « plusieurs voies cellulaires ont été corrélées à une incidence et une étendue plus élevées de la neuroinflammation, dont une impliquant une protéine appelée PU.1 ».
Le Dr Ulm a expliqué que ces « protéines agissent comme des facteurs de transcription, ce qui signifie qu’elles aident à activer la série d’étapes moléculaires dans le noyau d’une cellule par lesquelles un gène – un segment d’ADN codant pour une protéine ou une famille de protéines spécifique – est transmis. exprimé pour faire une transcription (copie) de lui-même via une autre molécule apparentée, appelée ARN messager (ARNm).
« Ce transcrit d’ARNm est ensuite traduit en une protéine qui remplit des fonctions cellulaires, et il s’avère que chez les souris ayant une plus forte propension à développer une maladie neurodégénérative, PU.1 a une propension élevée à se lier et à activer des cibles sur l’ADN », a déclaré le Dr. » dit Ulm.
« Les chercheurs ont pu découvrir une molécule antagoniste, appelée A11, qui aide à contrecarrer l’activité de PU.1 et semble réduire l’apparition de la maladie », a-t-il noté.
Implications potentielles pour les patients
Le Dr Ulm a expliqué comment la démence continue d’être l’un des types de maladies les plus difficiles à gérer, entraînant un fardeau émotionnel et physique important sur les personnes touchées, ainsi que sur leurs familles et leurs soignants.
Cela est évident dans des mesures telles que le nombre d’années de vie ajustées sur l’incapacité (DALY) perdues chaque année à cause de la démence aux États-Unis.
Bien qu’il y ait eu une légère baisse du taux de nouveaux cas de démence ces dernières années – même si l’on tient compte de la récente baisse de l’espérance de vie aux États-Unis – la maladie reste une maladie coûteuse et complexe avec des options de traitement limitées pour modifier ou améliorer sa progression. .
Le Dr Ulm a conclu que « si des recherches plus approfondies confirmaient les conclusions de ce rapport, elles pourraient ouvrir la possibilité d’un traitement par une nouvelle classe de candidats thérapeutiques qui, seuls ou en combinaison avec d’autres médicaments et interventions, pourraient contribuer à améliorer qualité de vie et réduire l’apparition précoce et la gravité de la démence et des classes de maladies associées.
