L'autisme est classé comme un «spectre» pour une raison: chaque cas est différent. Les scientifiques ont eu du mal à analyser les nombreuses façons dont l'autisme peut se manifester, et encore moins pour lier ces traits observables variables (appelés phénotypes) à la génétique sous-jacente.
Une nouvelle étude dans Génétique de la nature Des chercheurs du Center for Computational Biology (CCB) du Flatiron Institute et de leurs collaborateurs exploitent les données de Spark, la plus grande étude de l'autisme, pour analyser les données phénotypiques et génotypiques de plus de 5 000 participants atteints d'autisme de 4 à 18 ans. L'étude identifie quatre groupes pour lesquels les individus autistes partagent des traits similaires et les relie à des processus biologiques associés à des variantes génétiques spécifiques. Avec ces classifications et informations sur les mécanismes qui les conduisent, les scientifiques peuvent travailler vers un soutien plus précis et personnalisé, tels que le conseil ou la physiothérapie, et aider les individus à accéder aux interventions appropriées plus tôt.
« Une sous-typage de l'autisme basée sur les données cliniquement fondée sur les données aiderait vraiment les enfants à obtenir le soutien dont ils ont besoin au début », a déclaré Natalie Sauerwald, un chercheur associé du CCB. « Si vous savez que le sous-type d'une personne co-occupe souvent le TDAH ou l'anxiété, par exemple, les soignants peuvent mettre en place des ressources de soutien et peut-être acquérir une compréhension supplémentaire de leur expérience et de leurs besoins. »
Notre étude adopte une approche «centrée sur la personne», dans laquelle nous nous concentrons sur le spectre complet des traits qu'un individu pourrait montrer plutôt qu'un seul trait, comme le QI. Cette approche a été la clé de notre découverte de ces classes d'autisme cliniquement pertinentes et de déchiffrer la biologie qui les sous-tend. «
Olga Troyanskaya, chercheur principal et directeur adjoint de la génomique chez CCB, auteur principal de l'étude
« Cette étude est une puissante démonstration de la façon dont les données de Spark peuvent conduire à de nouvelles idées cliniquement pertinentes, et il souligne également la puissance de tirer parti des approches d'apprentissage automatique pour analyser la grande quantité de données phénotypiques et génotypiques disponibles dans la Fondation Spark. « Les participants à Spark font du bénévolat de ces données, et nous sommes incroyablement reconnaissants de leur générosité et de leur engagement à accélérer la recherche. »
L'étude a été co-dirigée par Aviya Litman de l'Université de Princeton, Sauerwald du Flatiron Institute, et Troyanskaya, qui tient des nominations conjointes à Princeton et au Flatiron Institute, ainsi que Christopher Y. Park et Yun Hao du Flatiron Institute; Leeanne Green Snyder et Jennifer Foss-Feig de la Fondation Simons; Chandra L. Theesfeld de Princeton; et Ilan Dinstein de l'Université Ben Gurion en Israël.
Sommaire
Naviguer dans un trésor de données
Le projet a commencé après que Sauerwald, l'un des premiers auteurs de l'étude, s'est entretenu avec des chercheurs autistes de tirer parti des outils de calcul de CCB pour analyser les données phénotypiques et génotypiques de Spark. Spark, une étude historique soutenue par la Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI), est dédiée à l'amélioration de la vie des personnes autistes en identifiant les causes de l'autisme et en soutenant la recherche qui informe les thérapies, les traitements, les services et le soutien plus efficaces. À ce jour, l'étude a engagé plus de 150 000 personnes autistes et plus de 200 000 membres de leur famille.
« Je pense que (Spark) est la seule cohorte qui a cette combinaison de données phénotypiques étendues ainsi que de données génétiques », explique Sauerwald.
Mais trouver la meilleure façon d'analyser les données serait un défi: il comprend de nombreuses mesures différentes collectées de nombreuses manières différentes.
« Certaines de nos données sont simples oui ou non – un participant a-t-il un trait particulier ou non? » dit Sauerwald. « D'autres données sont plus nuancées, comme des questions qui ont des réponses catégoriques telles que les niveaux de langue, ou d'autres qui varient le long d'un spectre, comme l'âge auquel un enfant atteint une étape importante. »
L'équipe a essayé de nombreux types de modèles pour voir lesquels pourraient mieux intégrer les données et atterrir sur un type appelé modélisation générale du mélange fini. La modélisation du mélange est unique car elle peut gérer ces différents types de données individuellement, puis les intégrer dans une seule probabilité pour chaque personne, décrivant la probabilité qu'ils appartiennent à une classe particulière.
Un modèle de mélange a également permis à l'équipe de adopter ce qu'elle appelle une approche «centrée sur la personne» des données. La plupart des études adoptent une approche «centrée sur les traits», dans laquelle les scientifiques choisissent un trait et examinent tous ceux qui l'exposent. Une approche centrée sur la personne commence par une personne et examine tous ses traits ensemble, tout comme un clinicien fournirait des soins en s'occupant de l'ensemble de l'individu.
« Notre objectif avec l'approche centrée sur la personne est de maintenir la représentation de l'ensemble de l'individu afin que nous puissions modéliser davantage leur spectre complexe de traits », explique Litman, l'autre auteur principal de l'étude. « Notre modèle nous a permis de le faire et de définir des groupes d'individus avec des profils phénotypiques partagés, qui se sont traduits par des présentations cliniquement similaires. »
Quatre classes distinctes
Sur la base des résultats de leur modèle, les scientifiques ont pu classer les participants à Spark en quatre groupes principaux.
- Les individus du premier groupe, les défis sociaux et comportementaux, ont de nombreux traits concomitants tels que le TDAH, les troubles anxieux, la dépression et la dérégulation de l'humeur. Ils ont également tendance à afficher des comportements et des défis restreints ou répétitifs avec la communication. Cependant, ces individus ne montrent pas de nombreux retards de développement: ils ont tendance à franchir leurs étapes de développement au même rythme que les enfants sans autisme. L'un des plus grands groupes, il représente environ 37% des participants.
- Le deuxième groupe, ASD mixte avec un retard de développement, est l'inverse du groupe des défis sociaux et comportementaux. Bien que ces individus franchissent bon nombre de leurs jalons plus tard dans le développement que leurs pairs sans autisme, ils n'ont généralement pas les mêmes types de problèmes d'anxiété, de dépression, de dérégulation de l'humeur ou de comportements perturbateurs. Ce groupe représente environ 19% des participants.
- Le troisième groupe, les défis modérés, comprend des personnes qui présentent des défis dans les domaines présentés dans le groupe social et comportemental, mais généralement pas tous, et dans une moindre mesure. Ce groupe ne montre pas non plus de retards de développement. Environ 34% des participants entrent dans cette catégorie.
- Le quatrième et dernier groupe, largement affecté, se caractérise par des défis répandus, notamment des comportements restreints et répétitifs, la communication sociale, les retards de développement, la dérégulation de l'humeur, l'anxiété et la dépression. Il s'agit du plus petit groupe, représentant environ 10% des participants.
Surtout, les chercheurs soulignent que ces classes ne sont probablement pas un groupe définitif et complet, mais plutôt un point de départ. « Cela ne signifie pas qu'il n'y a nécessairement que quatre classes », explique Troyanskaya. « Je pense que ce que cela démontre, c'est qu'il y a au moins quatre classes. Mais avoir les quatre, qui sont cliniquement et biologiquement pertinents, est significatif. »
Découvrir les voies en jeu
Les classes ont été établies par le phénotype; Autrement dit, ne regardant que les traits et non sur la génétique. Ensuite, lorsque les scientifiques ont commencé à étudier la génétique au sein de chaque classe, ils ont été surpris par les résultats. Plus précisément, les variantes génétiques trouvées chez les individus au sein de chaque classe ont affecté les processus biologiques de manière très distincte.
Dans une analyse, l'équipe a tracé comment des changements génétiques spécifiques affectent certains gènes et ont ensuite examiné ce que ces gènes font réellement en étudiant les circuits moléculaires, ou voies, ils agissent.
Les chercheurs ont découvert que chaque sous-type d'autisme avait sa propre signature biologique.
« Il y a eu peu ou pas de chevauchement dans les voies touchées entre les classes », explique Litman. « Et ce qui était encore plus intéressant, c'est que, bien que les voies touchées – des choses comme les potentiels d'action neuronale ou l'organisation de la chromatine – étaient tous précédemment impliqués dans l'autisme, chacun était largement associé à une classe différente. »
Remarquablement, l'équipe a découvert que non seulement les gènes ont été touchés par des mutations mais lorsqu'ils ont été activés par classe.
« Dans la classe des défis sociaux et comportementaux, de manière assez surprenante, les gènes touchés étaient principalement actifs après la naissance, et ce groupe a également connu très peu de retards de développement et le dernier âge moyen du diagnostic », explique Litman. « Nous avons constaté que le contraire était vrai pour les TSA avec une classe de retards de développement, où les gènes impactés étaient principalement actifs prénatalement. »
Les mégadonnées conduisent à de grandes idées
L'équipe espère que ce travail souligne l'importance de grands ensembles de données contenant de nombreux types de données.
« Je pense que ce travail souligne à quel point il est important d'avoir de grandes cohortes avec des données phénotypiques et génétiques appariées », explique Litman. « De cette façon, nous pouvons nous connecter à travers eux et faire des découvertes qui ne sont pas apparentes en regardant simplement une modalité seule. »
À l'avenir, l'équipe souhaite plonger dans encore plus de types de données sous cet objectif, notamment en regardant la partie «non codante» du génome. Ces gènes constituent plus de 98% du génome mais sont moins étudiés car ils ne créent pas de protéines. Ils jouent toujours des rôles très importants dans la régulation de l'expression des gènes et d'autres processus cellulaires impliqués dans l'autisme.
« Plus il y a de données, plus il y a de découverte », explique Sauerwald. « Nous savons qu'il y a beaucoup de contributions du génome non codant dans l'autisme, mais nous n'avons pas encore été en mesure de l'étudier dans le contexte de ces classes. Donc, une grande étape suivante va ajouter dans cet autre 98%. »
