*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Une équipe de scientifiques d’Australie et d’Israël démontre que Candida auris, un champignon associé à des infections potentiellement mortelles et résistantes aux médicaments, échappe à la réponse immunitaire innée de l’hôte en détruisant les macrophages par reprogrammation métabolique. Le champignon est également capable d’échapper à la réponse inflammatoire antimicrobienne.
L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression.
Étude : Candida auris échappe à l’immunité innée en utilisant des stratégies métaboliques pour échapper et tuer les macrophages tout en évitant l’inflammation antimicrobienne. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
Arrière-plan
Candida auris est un champignon émergent responsable d’infections du sang avec un taux de mortalité élevé. Les infections sont de nature multirésistante et panrésistante.
Certaines études ont suggéré que les parois cellulaires fongiques pourraient jouer un rôle dans l’évasion immunitaire en protégeant le champignon de la reconnaissance par les macrophages. Cependant, certaines études ont contredit ces résultats en montrant que Candida auris la paroi cellulaire induit des réponses pro-inflammatoires plus robustes chez les hôtes par rapport à d’autres pathogènes fongiques courants. Un tel manque d’information sur le mode d’action de Candida auris rend difficile le développement de nouvelles thérapies avec une activité antifongique améliorée.
Dans la présente étude, les scientifiques ont étudié les mécanismes adoptés par Candida auris pour échapper aux réponses immunitaires de l’hôte et établir l’infection.
Observations importantes
Les conclusions de l’étude ont révélé que Candida auris échappe à la reconnaissance immunitaire et au confinement par les macrophages et provoque la destruction des macrophages en induisant un stress métabolique. En analysant des isolats de quatre clades pathogènes différents de Candida aurisles scientifiques ont observé que la fuite et la destruction des macrophages par le champignon est un mécanisme conservé.
Spécifiquement, Candida auris a été trouvé pour détruire les macrophages en perturbant le métabolisme glycolytique. Simultanément, le champignon a montré la capacité d’échapper à la reconnaissance et à l’élimination par l’inflammasome NLRP3. L’inflammasome NLRP3 est un composant vital du système immunitaire inné qui médie l’activation d’une protéase inflammatoire (caspase-1) et induit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires en réponse à une infection microbienne.
En utilisant Candida auris-souris infectées, les scientifiques ont observé que la suppression de l’activateur transcriptionnel TYE7 entraîne l’inhibition de son métabolisme glycolytique, la réduction de sa capacité à détruire les macrophages et l’inhibition de sa capacité à établir une infection dans les reins. Ces observations indiquent que TYE7 sert de régulateur transcriptionnel essentiel de Candida auris métabolisme et pathogenèse.
À l’aide d’une plate-forme d’imagerie de cellules vivantes, les scientifiques ont montré que Candida auris commence à échapper à la reconnaissance médiée par les macrophages après 8 à 10 heures de provocation. De plus, ils ont constaté que Candida auris initie la destruction des macrophages après 16 à 18 heures de provocation.
Une analyse mécaniste plus poussée a révélé que Candida auris n’induit pas la lyse des macrophages. Au lieu de cela, il a été observé que la capacité métabolique glycolytique du champignon favorise sa prolifération dans les macrophages, entraînant une augmentation progressive des charges fongiques jusqu’à un certain seuil pour déclencher la destruction non lytique des macrophages.
Une telle évasion non lytique des macrophages pourrait expliquer l’absence d’activation de l’inflammasome NLRP3 en réponse à Candida auris infection. Les résultats ont révélé qu’en raison du mécanisme non lytique, la membrane phagosomale reste intacte pendant la fuite. Par conséquent, la rupture de la membrane phagosomale par la croissance invasive des hyphes du champignon est nécessaire pour activer l’inflammasome NLRP3.
Sur la base de ces observations, les scientifiques suggèrent que les adaptations métaboliques permettent Candida auris pour se développer à l’intérieur des macrophages et induire une fuite non lytique, qui contribuent collectivement à sa fuite des réponses inflammatoires antimicrobiennes.
Les scientifiques ont observé une reprogrammation immunométabolique des macrophages, entraînant une augmentation du métabolisme glycolytique. Pour les macrophages, il s’agit d’un mécanisme conservé en réponse aux pathogènes. Cependant, ils n’ont observé aucune induction de la glycolyse dans les cellules mononucléaires du sang périphérique.
Comme mentionné par les scientifiques, « les macrophages humains et de souris subissent une reprogrammation immunométabolique en réponse à Candida aurisce qui les rend sensibles à la compétition du glucose par Candida auris qui provoque la mort des cellules immunitaires. »
Importance de l’étude
L’étude démontre que Candida auris subit une reprogrammation métabolique pour échapper à la reconnaissance par les macrophages. Cela soumet les macrophages à un stress métabolique, entraînant la mort des cellules macrophages. Cependant, malgré la destruction des macrophages, aucune activation de l’inflammasome NLRP3 n’a été observée, ce qui pourrait être dû à l’échappement non lytique de Candida auris des macrophages qui ne rompent pas la membrane phagosomale.
Compte tenu des résultats de l’étude, les scientifiques suggèrent que la manipulation métabolique pourrait servir d’intervention efficace pour initier la destruction médiée par les phagocytes de Candida auris et contrôler l’infection.
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.