Malgré l’avènement de nombreux vaccins et la découverte d’anticorps monoclonaux passifs pour le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), il reste un besoin urgent de thérapies définitives pour les patients atteints de la maladie à coronavirus-2019 (COVID-19).
Les défis mondiaux actuels dans la lutte contre la pandémie comprennent – l’émergence de variantes virales ; déclin de l’immunité après la vaccination; vulnérabilité des personnes immunodéprimées à des symptômes graves même après la vaccination ; et une infection chronique ou persistante qui génère des variantes pouvant échapper à l’immunité.
Les anti-inflammatoires ne présentent qu’un faible bénéfice clinique dans certains sous-groupes de patients. Par conséquent, le contrôle et l’éradication de cette propagation virale est la nécessité de l’heure.
Le mupadolimab est un anticorps monoclonal (mAb) anti-CD73 humanisé IgG1κ FcγR qui active les cellules B CD73POS. Le mupadolimab est connu pour augmenter l’expression des marqueurs associés à la maturation des lymphocytes B et à la présentation de l’antigène et augmenter la sécrétion d’immunoglobuline M (IgM) et d’immunoglobuline G (IgG), in vitro.
Des chercheurs de diverses institutions aux États-Unis ont entrepris une étude et examiné l’utilisation du mupadolimab pour stimuler les réponses immunitaires antivirales et améliorer les résultats cliniques dans COVID-19. L’étude est mise en ligne sur le medRxiv* serveur en attendant l’examen par les pairs.
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Il s’agissait d’un essai de phase 1 en ouvert avec le mupadolimab chez des patients hospitalisés COVID-19, dont les résultats ont conduit au lancement d’une étude de phase 3 randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo. Cependant, ce dernier a été résilié au début de la mi-2021 en raison de la baisse du nombre de cas de COVID-19 aux États-Unis.
Anticorps anti-SARS-CoV-2 et réponses cellulaires chez des patients COVID-19 traités par mupadolimab. A, B) Les patients ont reçu une dose unique de 0,3, 1,0, 3,0 ou 5,0 mg/kg de mupadolimab et les titres d’IgG de point final à TS (A) et RBD (B) ont été mesurés au pré-traitement et aux jours 28, 56, 84, et 168. C) Analyses longitudinales des IgG contre le SRAS-CoV-2 chez le sujet traité par mupadolimab. La ligne verte est un ajustement spline de lissage. Chaque ligne noire représente un patient individuel. D, E) Les patients ont reçu une dose unique de 0,3, 1,0, 3,0 ou 5,0 mg/kg de mupadolimab et les titres d’IgM de point final à TS (D) et RBD (E) ont été mesurés au pré-traitement et aux jours 28, 56, 84, et 168. F) Fréquence des cellules B mémoire circulantes (CD19POSIgDNEGCD27POS) dans la porte CD19POS au départ et après le traitement chez les patients traités par 0,3 mg/kg de mupadolimab par rapport à ≥ 1,0 mg/kg. Les données sont présentées sous forme de diagramme en boîtes et en moustaches avec une moyenne géométrique et un intervalle interquartile. Chaque point représente un patient. Sont également indiqués les titres du sérum de patient convalescent obtenu 4 à 6 semaines après POS.
Ici, un modèle animal a été utilisé pour déterminer si le mupadolimab pouvait améliorer les réponses immunitaires spécifiques de l’antigène au SRAS-CoV-2. Il a été observé que les souris vaccinées avec la protéine de pointe trimérique (TS) plus le mupadolimab produisaient des anticorps humains anti-TS spécifiques de l’antigène. En revanche, ceux recevant TS plus contrôle isotypique n’ont pas suscité de réponse. Ces réponses d’anticorps étaient spécifiques de l’antigène.
Les résultats ont indiqué que le mupadolimab induit une immunité humorale spécifique à l’antigène – pour immuniser la protéine TS – et a le potentiel de déclencher des réponses anticorps au SRAS-CoV-2 chez les patients atteints de COVID-19.
Sommaire
Immunothérapie du COVID-19 – Essai ouvert de phase 1
L’essai ouvert de phase 1 à dose unique en escalade a évalué l’innocuité, les effets immunologiques et les résultats cliniques chez les patients hospitalisés avec un COVID-19 léger à modéré. Des cohortes de patients ont reçu des perfusions intraveineuses de 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 3,0 mg/kg ou 5,0 mg/kg de mupadolimab, administrées en 5 à 10 minutes.
Il a été constaté que l’intervalle de temps après l’apparition des symptômes (POS) jusqu’à l’administration du mupadolimab était de 1 à 21 jours, avec une médiane de 8 jours. Aucun événement indésirable lié au médicament ou modification des immunoglobulines sériques quantitatives n’a été signalé. Tous les patients se sont rétablis avec une amélioration des marqueurs inflammatoires et des symptômes et ont obtenu leur congé après un délai médian de 3 jours. Aucun patient n’a eu besoin de ventilation mécanique invasive ou non invasive.
Réponses immunitaires chez les patients COVID-19 traités par mupadolimab
Les titres d’anticorps IgG contre le SARS-CoV-2 TS et/ou le domaine de liaison au récepteur (RBD) ont été nettement augmentés chez tous les patients, 28 jours après une seule perfusion de faibles doses de mupadolimab. Dans le même temps, des titres d’anticorps inférieurs ont été enregistrés dans la cohorte recevant 0,3 mg/kg. Les concentrations sériques de mupadolimab ont atteint des niveaux supérieurs à 1 µg/ml pendant plus de 24 heures pour des doses de 1 mg/kg et plus – concentrations connues pour activer les cellules B in vitro. En outre, les titres d’IgG se sont maintenus sans déplétion jusqu’à six mois après l’apparition des symptômes.
De plus, les titres d’anticorps étaient plus élevés avec cette thérapie qu’avec les sérums convalescents de patients guéris. Les titres d’IgM anti-SARS-CoV-2 ont montré une tendance similaire avec des titres décroissants observés au-delà de 84 jours.
Des preuves préliminaires suggèrent que le mupadolimab augmente la fréquence des cellules B mémoire. Cependant, les cellules de phénotype B mémoire n’ont pas augmenté dans le groupe recevant la dose la plus faible.
Des titres neutralisants prolongés et élevés ont été observés chez les patients après un traitement par mupadolimab – avec DI50 des valeurs allant jusqu’à 24 000 qui ont persisté plus de 56 jours après l’apparition des symptômes. De plus, le sérum du jour 28 des patients traités par mupadolimab a efficacement neutralisé le variant B.1.1.7.
Les résultats suggèrent que le traitement au mupadolimab peut provoquer une réponse en anticorps neutralisants polyclonaux robuste et durable chez les patients COVID-19, ce qui peut assurer une protection croisée contre les variantes émergentes du SRAS-CoV-2.
Test de blocage ACE2 / RBD. A) ID50 pour les échantillons de sérum testés contre le type sauvage (Wuhan) et les variants à l’aide du test de blocage ACE2-RBD. B) Comme en A, avec des données montrant la réactivité de chaque patient contre des variantes.
Essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo
Une étude multicentrique et stratifiée du mupadolimab plus standard de soins (SOC) versus placebo plus SOC, chez des patients hospitalisés présentant des symptômes légers à modérés atteints de COVID-19 a été entreprise. Ici, les trois bras de traitement ont reçu du mupadolimab par voie intraveineuse – 2 mg/kg, 1 mg/kg ou un placebo administré par perfusion de 5 à 10 minutes.
Il n’y a eu aucun effet indésirable lié au médicament chez les patients recevant du mupadolimab. Tous les critères d’évaluation tendaient vers une issue plus favorable pour le mupadolimab ; 93,3%, 85,7% et 81,1% des patients étaient vivants et sans insuffisance respiratoire dans les cohortes 2 mg/kg, 1 mg/kg de mupadolimab et placebo, respectivement. Le mupadolimab s’est également mieux comporté en termes de délai d’amélioration clinique, de délai d’amélioration durable et de délai de sortie de l’hôpital.
De plus, les patients ayant reçu 2 mg/kg de mupadolimab ont également présenté une réactivité croisée plus élevée avec les variantes B.1.351 et P.1 par rapport à ceux ayant reçu 1 mg/kg de mupadolimab et un placebo.
Le mupadolimab provoque la rétention prolongée des cellules B activées dans les organes lymphoïdes et le thymus. De plus, ce médicament induit la sécrétion de cytokines impliquées dans la différenciation des cellules B, dont le CCL22. Il est proposé que le mupadolimab restaure une fonction immunitaire appropriée dans les centres germinatifs (d’immunité humorale altérée) des patients infectés par le SRAS-CoV-2, soit par son action sur les cellules B ou d’autres cellules CD73 positives.
Les résultats ont décrit une réponse anticorps exceptionnellement magnanime et durable avec le traitement au mupadolimab, qui offre une nouvelle approche pour traiter le COVID-19 par la stimulation des cellules B.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
