Les enquêteurs de Cedars-Sinai ont découvert pourquoi certains reins blessés guérissent tandis que d’autres développent des cicatrices pouvant conduire à une insuffisance rénale. Leurs conclusions, détaillées dans un article publié dans la revue à comité de lecture Science, pourrait conduire au développement de tests non invasifs pour détecter les cicatrices rénales et, éventuellement, à de nouveaux traitements pour inverser la maladie..
La clé de cette découverte réside dans notre capacité à comparer directement les cellules rénales blessées qui se sont régénérées avec succès avec celles qui ne l’ont pas fait. Les cellules blessées activent une protéine appelée SOX9 pour se régénérer. Une fois guéries, les cellules font taire cette protéine. Les cellules incapables de se régénérer laissent SOX9 actif, ce qui entraîne un type de cicatrice appelée fibrose. Mais lorsque nous désactivons SOX9 à temps, les cicatrices disparaissent littéralement. »
Sanjeev Kumar, MD, PhD, néphrologue-scientifique au Conseil des gouverneurs de l’Institut de médecine régénérative et au Département de médecine de Cedars-Sinai et auteur principal de l’étude
Les reins, deux organes de la taille d’un poing qui filtrent les déchets du sang, peuvent être endommagés par le diabète et l’hypertension artérielle, des infections graves telles que le COVID-19 et la surutilisation d’antibiotiques et d’analgésiques anti-inflammatoires non stéroïdiens, a déclaré Kumar, qui fait également partie du Département des sciences biomédicales de Cedars-Sinai.
La protéine SOX9 joue un rôle majeur dans le développement des organes mais n’est pas active dans les reins adultes sains. Lors de travaux antérieurs dans une autre institution, Kumar et son équipe ont découvert que lorsque les reins sont blessés, les cellules survivantes réactivent SOX9 dans le cadre du processus de guérison.
Dans cette étude, Kumar et ses collègues chercheurs ont étudié les lésions rénales chez des souris de laboratoire. Ils ont marqué des cellules individuelles au point de blessure, puis ont suivi l’évolution de la descendance des cellules au fil du temps.
« Au jour 10, les descendants de certaines cellules étaient complètement guéris alors que d’autres ne l’étaient pas », a déclaré Kumar. « La lignée cellulaire qui a guéri avait désactivé l’expression de SOX9, tandis que la lignée non guérie, dans une tentative continue de se régénérer complètement, maintenait l’activité de SOX9. C’est comme un capteur qui s’allume lorsque les cellules veulent se régénérer et s’éteint lorsqu’elles sont restaurées, et nous sommes les premiers à l’identifier.
De plus, les enquêteurs ont découvert que les cellules incapables de se régénérer commençaient à recruter des protéines appelées Wnts, un autre acteur clé du développement des organes. Au fil du temps, cette accumulation de Wnts a déclenché des cicatrices. Et ils ont découvert que la désactivation de SOX9 une semaine après une blessure favorisait la récupération rénale.
Les enquêteurs ont observé le même processus dans les bases de données de patients des institutions collaboratrices en Suisse et en Belgique.
« Nous avons pu constater qu’au jour 7, des patients humains ayant reçu une greffe de rein et qui mettaient du temps à commencer à fonctionner ont également activé SOX9 », a déclaré Kumar. « Et dans la base de données de nos collaborateurs, nous avons pu distinguer que les patients qui avaient soutenu l’activation de SOX9 avaient une fonction rénale inférieure et plus de cicatrices que ceux qui n’en avaient pas. Les reins humains avec des cellules qui maintenaient SOX9 étaient également enrichis en Wnts et présentaient une fibrose accrue. «
Ces découvertes fournissent des cibles pour le développement de médicaments, ainsi que pour la découverte de biomarqueurs non invasifs permettant le diagnostic de la fibrose rénale par l’urine, a déclaré Kumar. Actuellement, le seul test disponible pour la fibrose rénale est une biopsie, qui comporte de nombreux risques.
« Élucider les mécanismes de guérison sans cicatrice par rapport à la fibrose a échappé aux chercheurs pendant des décennies et a des implications au-delà du rein, y compris pour certains cancers », a déclaré Paul Noble, MD, président du département de médecine et directeur du Women’s Guild Lung Institute à Cedars- Sinai et co-auteur de l’étude.
Les résultats pourraient également conduire à de nouvelles options de traitement pour les patients, a déclaré Clive Svendsen, PhD, directeur exécutif du Conseil des gouverneurs de l’Institut de médecine régénérative de Cedars-Sinai et co-auteur de l’étude.
« Ces résultats nous aident à comprendre pour la première fois comment la réponse du rein à une blessure conduit parfois à une fibrose », a déclaré Svendsen. « Des travaux futurs dans ce sens pourraient également faire progresser notre compréhension de la fibrose du cœur, des poumons et du foie. »
