Toutes les mutations cancéreuses qui provoquent une résistance aux médicaments appartiennent à l’une des quatre catégories suivantes. De nouvelles recherches ont détaillé chaque type, aidant ainsi à découvrir des cibles pour le développement de médicaments et à identifier des thérapies de deuxième intention potentiellement efficaces.
Dans une nouvelle étude à grande échelle, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute, de l'Institut européen de bioinformatique de l'EMBL (EMBL-EBI), d'Open Targets et de leurs collaborateurs ont utilisé l'édition génétique CRISPR pour cartographier le paysage génétique de la résistance aux médicaments dans les cancers, en se concentrant sur le côlon, le poumon. et le sarcome d'Ewing. L’équipe explique l’impact des mutations connues sur la résistance aux médicaments et met en évidence de nouveaux changements dans l’ADN qui pourraient être explorés davantage.
La recherche, publiée aujourd'hui (18 octobre) dans Génétique naturellea étudié l'effet des mutations sur la sensibilité à 10 médicaments anticancéreux, identifiant également d'éventuels traitements de deuxième intention efficaces en fonction de la constitution génétique d'une personne.
En comprenant les mécanismes par lesquels les cancers deviennent résistants au traitement, les chercheurs peuvent identifier de nouvelles cibles pour des thérapies personnalisées, aider à traiter les patients en fonction de la constitution génétique de leur cancer, offrir des options de traitement de deuxième intention à ceux qui n'en ont pas actuellement et contribuer au développement de la recherche. des médicaments anticancéreux de nouvelle génération qui pourraient éviter l’émergence d’une résistance aux médicaments.
L’un des défis majeurs du traitement du cancer est la résistance aux médicaments. Les mutations des cellules cancéreuses signifient qu’avec le temps, elles deviennent moins sensibles aux thérapies. Une fois que le cancer est devenu résistant au traitement initial, les thérapies suivantes sont appelées thérapies de deuxième intention et les options disponibles pour celles-ci peuvent être limitées. Comprendre quels changements moléculaires sont à l’origine de la résistance et ce qui peut être fait pour y remédier peut aider à découvrir de nouvelles options et à éclairer les voies cliniques pour des mutations spécifiques.
Cependant, les méthodes actuelles d’identification des mutations de résistance aux médicaments nécessitent de collecter plusieurs échantillons de patients sur une longue période, ce qui rend ce processus long et difficile.
Pour rassembler des informations à grande échelle sur les mutations du cancer, l'équipe du Wellcome Sanger Institute, de l'EMBL-EBI, d'Open Targets et de ses collaborateurs, a utilisé des techniques d'édition de gènes CRISPR de pointe et des techniques génomiques unicellulaires pour étudier l'impact de plusieurs médicaments chez l'humain. lignées de cellules cancéreuses et modèles de cellules organoïdes. En combinant ces techniques, les chercheurs ont pu créer une carte montrant la résistance aux médicaments dans différents cancers, en se concentrant sur le sarcome du côlon, du poumon et d’Ewing. La carte en apprend davantage sur les mécanismes de la résistance aux médicaments, met en évidence les modifications de l’ADN qui peuvent être des biomarqueurs potentiels du traitement et identifie les thérapies combinées ou de deuxième intention prometteuses.
L’équipe a découvert que les mutations cancéreuses se répartissent en quatre catégories différentes en fonction de l’impact du changement dans l’ADN. Les mutations de résistance aux médicaments, également appelées mutations canoniques de résistance aux médicaments, sont des changements génétiques dans la cellule cancéreuse qui rendent le médicament moins efficace. Par exemple, des changements qui font que le médicament ne peut plus se lier à sa cible dans la cellule cancéreuse.
Les mutations liées à la toxicomanie conduisent certaines cellules cancéreuses à utiliser le médicament pour les aider à se développer, au lieu de les détruire. Cette recherche soutient le recours aux congés médicamenteux en cas de mutations de toxicomanie, qui sont des périodes sans traitement. Cela pourrait contribuer à détruire les cellules cancéreuses présentant ce type de mutation, car ces cellules dépendent désormais du traitement.
Les mutations pilotes sont des modifications génétiques à gain de fonction qui permettent aux cellules cancéreuses d’utiliser une voie de signalisation différente pour se développer, évitant ainsi la voie que le médicament aurait pu bloquer.
Enfin, les variantes sensibilisantes aux médicaments sont des mutations génétiques qui rendent le cancer plus sensible à certains traitements et pourraient signifier que les patients présentant ces modifications génétiques dans leur tumeur bénéficieraient de médicaments particuliers.
La recherche s’est concentrée sur les lignées cellulaires du cancer du côlon, du poumon et du sarcome d’Ewing, car elles sont toutes sujettes au développement de résistance et disposent de traitements de deuxième intention limités. L’équipe a utilisé 10 médicaments anticancéreux actuellement prescrits ou en cours d’essais cliniques pour aider à déterminer si l’un d’entre eux pouvait être réutilisé ou utilisé en combinaison pour lutter contre la résistance, réduisant ainsi le temps nécessaire pour amener les traitements potentiels à la clinique.
Mieux comprendre les quatre différents types de modifications de l'ADN peut aider à étayer les décisions cliniques, à expliquer pourquoi les traitements ne fonctionnent pas, à soutenir l'idée d'une interruption de traitement chez certains patients et à aider à développer de nouveaux traitements. Ces connaissances contribuent également à accélérer la recherche des sociétés pharmaceutiques sur les inhibiteurs du cancer de nouvelle génération qui pourraient mieux éviter la résistance aux médicaments.
Les cellules cancéreuses développant une résistance aux traitements constituent un énorme problème, et disposer d’un moyen rapide d’identifier ces mutations chez les patients et de comprendre comment les combattre est essentiel pour traiter le cancer. Notre étude détaille comment les mutations se répartissent en quatre groupes différents, qui pourraient nécessiter des plans de traitement différents. Par exemple, s’il existe des mutations liées à la toxicomanie, une pause dans le traitement peut être utile. En utilisant des techniques génétiques de pointe, nous avons commencé à construire un moyen rapide et à grande échelle de comprendre la résistance aux médicaments et, espérons-le, de trouver de nouvelles cibles pour les traitements de deuxième intention. »
Dr Matthew Coelho, premier auteur du Wellcome Sanger Institute et Open Targets
M. Magdalena Strauss, auteur d'étude précédemment de l'institut européen de bioinformatique de l'EMBL (EMBL-EBI) et maintenant à l'université d'Exeter, a déclaré : « En combinant l'édition de gènes CRISPR de pointe et les techniques unicellulaires avec l'apprentissage automatique statistique, nous avons été capable d'obtenir une image détaillée des mécanismes spécifiques par lesquels chacune des mutations individuelles que nous avons étudiées influe sur la réponse aux médicaments. Le cadre fonctionnel que nous avons construit permet aux chercheurs de commencer à dresser une carte complète des modifications courantes de l'ADN observées au cours du traitement du cancer. ajoutant à nos connaissances collectives. Il met également en évidence des mutations qui pourraient être utilisées comme biomarqueurs, mettant en évidence les cellules cancéreuses qui sont plus sensibles à certains traitements, ce qui pourrait aider à éclairer les futurs essais cliniques.
Le Dr Mathew Garnett, auteur principal du Wellcome Sanger Institute et d'Open Targets, a déclaré : « Avant cette étude, il était difficile de comprendre à grande échelle pourquoi et comment se développe la résistance aux médicaments dans le cancer. Cette recherche nous amène une étape nous sommes plus près de pouvoir adapter les thérapies combinées ou de deuxième intention à la constitution génétique d'une personne, pour essayer de garantir que les traitements sont aussi efficaces et personnalisés que possible. De plus, nous pensons que notre nouvelle approche systématique sera importante pour comprendre les mécanismes génétiques de résistance. à de nouveaux médicaments à l'avenir. Cela pourrait aider avant même l'émergence de la résistance en clinique, et ces premières connaissances amélioreront le développement de traitements contre le cancer.