Selon une nouvelle étude de Northwestern Medicine publiée dans Communication Nature.
Bien qu’il soit bien connu que les cellules rétiniennes utilisent le lactate lors de la différenciation cellulaire, le rôle exact que ce processus joue dans le développement précoce des yeux n’était pas encore compris.
Les résultats approfondissent la compréhension du domaine des voies métaboliques sous-jacentes au développement des organes, selon Guillermo Oliver, PhD, professeur Thomas D. Spies de métabolisme lymphatique, directeur du Feinberg Cardiovascular and Renal Research Institute Center for Vascular and Developmental Biology, et auteur principal de l’étude.
« Depuis longtemps, mon laboratoire s’intéresse à la biologie du développement. En particulier, pour caractériser les étapes moléculaires et cellulaires régulant la morphogenèse précoce des yeux », a déclaré Oliver. « Pour nous, la question était : ‘Comment ces organes sensoriels remarquables et critiques que nous avons dans notre visage commencent-ils à se former ?' »
Nozomu Takata, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire Oliver et premier auteur de l’article, a initialement abordé cette question en développant des organoïdes oculaires dérivés de cellules souches embryonnaires, qui sont des tissus semblables à des organes conçus dans une boîte de Pétri. Curieusement, il a observé que les premiers progéniteurs oculaires de souris affichent une activité glycolytique et une production de lactate élevées. Après avoir introduit un inhibiteur de la glycolyse dans les organoïdes cultivés, le développement normal des vésicules optiques s’est arrêté, selon l’étude, mais l’ajout de lactate a permis aux organoïdes de reprendre une morphogenèse ou un développement oculaire normal.
Takata et ses collaborateurs ont ensuite comparé ces organoïdes à des témoins à l’aide d’un transcriptome à l’échelle du génome et d’une analyse épigénétique utilisant le séquençage de l’ARN et de la puce. Ils ont découvert que l’inhibition de la glycolyse et l’ajout de lactate aux organoïdes régulaient l’expression de certains gènes conservés critiques et évolutifs nécessaires au développement précoce des yeux.
Pour valider ces résultats, Takata a supprimé Glut1 et Ldha, des gènes connus pour réguler le transport du glucose et la production de lactate à partir des rétines en développement dans les embryons de souris. La suppression de ces gènes a arrêté le transport normal du glucose spécifiquement dans la région de formation des yeux, selon l’étude.
« Ce que nous avons trouvé était un rôle indépendant de l’ATP de la voie glycolytique », a déclaré Takata. « Le lactate, qui est un métabolite connu auparavant comme un déchet, fait vraiment quelque chose de cool dans la morphogenèse des yeux. Cela nous dit vraiment que ce métabolite est un acteur clé dans la morphogenèse des organes et en particulier dans la morphogenèse des yeux. Je vois cette découverte comme ayant des implications plus larges, car elles sont probablement également nécessaires dans d’autres organes et peut-être aussi dans la régénération et la maladie. »
Suite à cette découverte, Takata a déclaré qu’il prévoyait de continuer à tirer parti des outils traditionnels et émergents de la biologie du développement tels que la génétique de la souris et les organoïdes dérivés de cellules souches pour étudier le rôle de la voie glycolytique et du métabolisme dans le développement d’autres organes.
Les résultats pourraient également être utiles pour mieux comprendre l’effet direct que les métabolites pourraient avoir sur la régulation de l’expression des gènes lors de la régénération des organes et du développement tumoral, a déclaré Oliver.
« La régénération et la tumorigenèse impliquent des voies de développement qui tournent mal à certaines occasions, ou vous devez les réactiver », a déclaré Oliver. « Pour de nombreux processus de développement, vous avez besoin d’une régulation transcriptionnelle très stricte. Un gène est activé ou désactivé à certains moments, et lorsque cela tourne mal, cela peut entraîner des anomalies du développement ou favoriser la tumorigenèse. Maintenant que nous savons qu’il existe des métabolites spécifiques responsables de régulation normale ou anormale des gènes, cela peut élargir notre réflexion sur les approches des traitements thérapeutiques. » Les autres co-auteurs de la faculté de Feinberg incluent Ali Shilatifard, PhD, le professeur Robert Francis Furchgott et président de la biochimie et de la génétique moléculaire et directeur de l’Institut Simpson Querrey pour l’épigénétique, Alexander Misharin, MD, PhD, professeur agrégé de médecine dans la division de pulmonaire et Critical Care, Jason M. Miska, PhD, professeur adjoint de chirurgie neurologique et Navdeep Chandel, PhD, David W. Cugell, MD, professeur de médecine à la Division des soins pulmonaires et critiques et de la biochimie et de la génétique moléculaire.
L’étude a été soutenue par un prix Illumina Next Generation Sequencing.
