Insilico Medicine (« Insilico »), une société de découverte de médicaments d’intelligence artificielle (IA) générative de bout en bout au stade clinique, a réalisé une percée significative dans l’application de plusieurs modèles d’IA générative et de structures AlphaFold pour la découverte de médicaments.
En appliquant le moteur de chimie générative d’Insilico aux structures protéiques prédites par AlphaFold, les chercheurs ont découvert de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la kinase 2 inductible par le sel (SIK2), une cible potentielle pour la thérapie anti-inflammatoire et anticancéreuse. SIK2 est fortement surexprimé dans 30 % des cancers de l’ovaire humain. Les résultats ont été publiés dans l’édition du 13 juillet de Chimie bioorganique et médicinale.
En utilisant la capacité des structures prédites par Chemistry42 et AlphaFold, une série d’inhibiteurs SIK2 nouveaux, puissants et sélectifs ont été identifiés grâce à une stratégie de conception basée sur la structure. Ce travail démontre une fois de plus la puissance de la plateforme Pharma.AI d’Insilico. »
Xiao Ding, PhD, directeur principal, chef de la chimie chez Insilico Medicine et l’un des co-auteurs de l’étude
Il s’agit de la deuxième étude publiée par Insilico en utilisant sa plateforme d’IA générative en combinaison avec AlphaFold pour identifier de nouvelles cibles et des molécules à succès. Dans un article antérieur publié dans la revue Chemical Science, les chercheurs d’Insilico Medicine, en collaboration avec le directeur du Consortium d’accélération de l’Université de Toronto, Alán Aspuru-Guzik, et le lauréat du prix Nobel de chimie Michael Levitt, ont appliqué une structure protéique prédite AlphaFold2 à la plateforme Chemistry42 de la société pour générer un nouvel inhibiteur pour CDK20, une cible médicamenteuse prometteuse pour le carcinome hépatocellulaire. Au total, 8 918 molécules ont été conçues et 54 qui avaient des échafaudages uniques avec divers profils de liant charnière ont été priorisées. Une molécule à succès a été identifiée et deux composés ont affiché une forte puissance pour la cible visée lors d’un second tour.
« Grâce à cette recherche en cours utilisant AlphaFold, nous continuons à démontrer comment les systèmes d’IA peuvent fonctionner ensemble pour produire de nouvelles thérapies là où les données structurelles sont limitées », déclare Alex Zhavoronkov, PhD, fondateur et PDG d’Insilico Medicine. « Nous sommes très encouragés par ces découvertes qui sont prometteuses pour l’utilisation de ces technologies avancées d’IA pour découvrir de nouvelles cibles et molécules puissantes pour le traitement de maladies avec un besoin non satisfait élevé. »
AlphaFold, développé par Alphabet’s DeepMind, a prédit les structures protéiques pour l’ensemble du génome humain –– une percée dans les applications d’IA et la biologie structurale. Cette base de données gratuite alimentée par l’IA aide les scientifiques à prédire la structure cristalline de millions de protéines inconnues.
En utilisant ces structures prédites en combinaison avec la plateforme d’IA générative d’Insilico, les scientifiques sont en mesure de rationaliser le processus de découverte de médicaments en identifiant plus efficacement les cibles médicamenteuses potentielles. La plate-forme de prédiction des cristaux peut fournir des informations précieuses sur les propriétés physiques et chimiques des composés, ce qui est essentiel dans la conception et le développement de nouveaux médicaments. La plateforme de chimie générative d’Insilico peut alors générer de nouvelles structures chimiques optimisées pour ces cibles.
Dans ce nouvel article, Insilico a utilisé des structures protéiques prédites par AlphaFold pour générer une série de noyaux charnières. Après l’amarrage moléculaire, la synthèse et l’évaluation biologique, une molécule à succès ciblant SIK2 a été obtenue avec un nouvel échafaudage. Une exploration plus approfondie a conduit à la découverte d’un composé avec une puissance supérieure contre SIK2 par rapport aux inhibiteurs rapportés. Ce composé a également démontré une excellente sélectivité par rapport aux autres kinases AMPK, des profils ADMET in vitro favorables et des activités cellulaires décentes.
Insilico Medicine continue d’accélérer sa plateforme générative de découverte de médicaments par IA, intégrant les dernières avancées technologiques, notamment AlphaFold, les grands modèles de langage et l’informatique quantique. Le principal médicament de la société, découvert et conçu par l’IA générative pour la fibrose pulmonaire idiopathique, est récemment passé aux essais cliniques de phase II, et il a deux programmes supplémentaires en phase clinique et plus de 30 médicaments en développement dans son pipeline interne pour le cancer, la fibrose, l’immunité, la maladie centrale les maladies du système nerveux et les maladies liées au vieillissement.
