La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a fait des millions de morts et une crise économique mondiale. Les premières tentatives pour bloquer la maladie se sont concentrées sur la distanciation sociale, le port obligatoire du masque et les fermetures qui ont fermé les lieux publics. Une fois que les programmes de vaccination de masse ont commencé à réduire le nombre de cas, de nombreux gouvernements ont commencé à réduire ces restrictions et à autoriser à nouveau les voyages entre les nations. Cela a conduit à de nombreuses variantes locales du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent causal du COVID-19, se propageant dans le monde entier.
Étude : La mutation de nouveaux sites d’interaction dans NRP1 réduit l’internalisation de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Crédit d’image : CROCOOTHERIE/Shutterstock
Bon nombre de ces variantes peuvent échapper à la fois à l’immunité induite par le vaccin et à l’immunité naturelle contre la souche de type sauvage initialement trouvée à Wuhan. La souche Delta, qui est actuellement la cause la plus fréquente de nouvelles infections dans le monde, est particulièrement préoccupante. Des chercheurs du laboratoire national d’Oak Ridge ont étudié les conformations modifiées des protéines dans les variantes préoccupantes (COV) afin de fournir des informations supplémentaires sur les futures thérapies contre le COVID-19.
Une version préimprimée de l’étude est disponible sur le site bioRxiv* serveur pendant que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
Fond
La protéine de pointe COVID-19 est essentielle pour la pathogenèse et la cible de nombreux vaccins contre la maladie. Le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la sous-unité S1 peut se lier à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) pour permettre l’entrée des cellules virales, et le domaine N-terminal de la sous-unité S2 est responsable de la fusion membranaire. La protéine de pointe peut également utiliser la neuropiline 1 (NRP1) comme site de liaison. NRP1 est une protéine réceptrice non-tyrosine kinase à membrane unique. NRP2 est un homologue avec 44% de séquences identiques. Les deux contiennent deux domaines CUB, deux facteurs de coagulation, un MAM et un domaine qui contient une transmembrane et une courte région cytoplasmique. NRP1 est un récepteur pour les sémaphorines de classe II, certains facteurs de croissance endothéliaux et plusieurs autres ligands extracellulaires.
Il est essentiel dans l’angiogenèse et le guidage axonal dépendant de la sémaphorine. La sémaphorine est synthétisée sous une forme inactive et nécessite un clivage pour devenir active. Ce clivage peut être réalisé par la furine. La protéine de pointe SARS-CoV-2 nécessite également un clivage de la furine pour l’activation. Les chercheurs ont tenté de découvrir le mécanisme par lequel la protéine de pointe est internalisée via NRP1.
L’étude
De nombreux orthologues de NRP portent un domaine Plasminogène-Pomme-Nématode (PAN) qui contient quatre à six résidus cystéine conservés comme noyau. Les mutations de ces acides aminés entraînent des changements immunitaires importants. Les chercheurs ont identifié quatre résidus de cystéine dans le NRP1 humain qui pourraient suggérer la formation d’un domaine PAN résiduel et ont émis l’hypothèse que ceux-ci pourraient permettre la liaison du SARS-CoV-2.
Ils ont muté chacun des résidus de cystéine en alanine, puis ont muté les quatre résidus de cystéine en alanine. Toute mutation a augmenté la stabilité des protéines de NRP1 dans les cellules HEK, avec plus de mutations montrant un effet plus important. Ils ont ensuite évalué l’impact de ces mutations sur la capacité de liaison du SARS-CoV-2 S1. Si l’un des trois premiers résidus de cystéine était muté, la protéine de pointe présentait une capacité de liaison significativement réduite.
Suite à la confirmation de ces résultats avec des données d’immunofluorescence, les chercheurs ont découvert que la capacité de la sous-unité S1 à se lier aux cellules mutées était réduite jusqu’à quatre fois. La protéine pleine longueur a également montré une liaison significativement réduite. Comme les COV sont actuellement la menace liée au COVID la plus répandue, les scientifiques ont également examiné la capacité des variantes alpha et bêta à se lier au NRP1 muté, montrant une capacité tout aussi entravée.
Conclusion
Les auteurs soulignent l’importance de leur découverte en tant que cibles thérapeutiques potentielles contre COVID-19, même à travers différentes variantes avec différentes conformations de protéines de pointe. Le SRAS-CoV-2 S1 a montré une capacité massivement réduite à se lier aux cellules contenant NRP1 avec quatre résidus de cystéine mutés, même si un récepteur ACE2 entièrement intact était présent. Le ciblage de ces quatre résidus de cystéine pourrait être très prometteur dans la création de thérapies anti-covid, qui sont cruellement nécessaires car les COV continuent d’émerger avec différentes conformations de protéines de pointe.
De nombreuses études ont montré une efficacité des anticorps neutralisants, une liaison des anticorps et une réponse immunitaire significativement inférieures à plusieurs de ces COV, en particulier chez les personnes immunodéprimées. La création d’une thérapie qui pourrait fonctionner sur plusieurs variantes pourrait être essentielle pour prévenir les décès évitables à mesure que les restrictions se relâchent et que les cas dans de nombreux domaines recommencent à augmenter. La thérapie susmentionnée pourrait également être d’une grande utilité pour les pays du monde entier qui ont du mal à vacciner leur population en raison de goulots d’étranglement dans la production et le transport et des exigences logistiques importantes nécessaires pour fournir une chaîne du froid nécessaire à la stabilité des vaccins à longue distance.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies