Afin de mieux comprendre comment les maladies surviennent dans le cerveau, les scientifiques doivent démêler la manière complexe dont les neurones relaient les messages (chimiques ou électriques) le long d’un réseau complexe de cellules nerveuses. Une façon consiste à utiliser un outil appelé DREADDs, qui signifie Designer Rrécepteurs UNactivé par Designer Dtapis.
Lorsqu’il est introduit dans une cellule nerveuse ou un neurone, le DREADD agit comme un verrou spécialisé qui ne fonctionne que lorsqu’une clé – ; sous la forme d’une drogue synthétique de synthèse – ; rentre dans cette serrure. Les DREADD peuvent permettre aux chercheurs d’activer ou de désactiver des fonctions cellulaires spécifiques pour examiner plus précisément des groupes de neurones dans des circuits.
Maintenant, un chercheur de la faculté de médecine de l’Université du Maryland et ses collègues de l’Université de Caroline du Nord Chapel Hill (UNC) ont dévoilé la structure de ces DREADD qui ouvriront la voie à la création de la prochaine génération de ces outils. Cette étape les rapprochera finalement d’un objectif insaisissable – ; comprendre les fondements des troubles cérébraux, tels que la schizophrénie, la toxicomanie, l’épilepsie et la maladie d’Alzheimer, afin de développer des médicaments plus efficaces pour les traiter.
L’équipe de recherche a publié ses conclusions dans un récent numéro de Nature.
Ces découvertes fournissent une clarté atomique sur la nature des récepteurs DREADD liés à leurs médicaments, résultant de l’aboutissement de toutes ces technologies convergeant au bon endroit et au bon moment. Cette connaissance permettra d’affiner et d’optimiser cet outil. Nous étions auparavant limités dans la façon de mettre à niveau leurs conceptions car nous ne comprenions pas entièrement comment ils fonctionnaient au niveau structurel. »
Jonathan Fay, PhD, auteur de l’étude, professeur adjoint de biochimie et de biologie moléculaire à l’UMSOM
Des centaines de laboratoires à travers le monde utilisent désormais l’outil DREADD, qui a été développé à l’UNC. Les scientifiques ont conçu ces protéines réceptrices pour qu’elles réagissent uniquement à des médicaments de conception unique qui sont pharmacologiquement inertes car ils ne se lient qu’au récepteur de la protéine DREADD.
Pour cette nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé une nouvelle technologie d’imagerie, connue sous le nom de microscopie électronique cryogénique, pour déterminer la structure moléculaire des récepteurs DREADD avec les médicaments. Ce processus gèle instantanément les DREADD d’une manière qui ne forme pas de cristaux de glace traditionnels, mais crée plutôt une sorte de suspension qui permet un certain mouvement dans les molécules. Cette technique a permis aux chercheurs de déterminer la structure du DREADD lorsque d’autres méthodes d’imagerie moléculaire plus anciennes ont échoué. Les chercheurs ont observé des récepteurs DREADD inhibiteurs (désactivant les fonctions cellulaires) ou stimulants (activant les fonctions cellulaires) liés à chacun des deux médicaments de synthèse différents.
Les chercheurs ont également comparé la structure du récepteur cérébral naturel à l’origine des DREADD pour voir en quoi il différait des DREADD. Le récepteur cérébral d’origine, présent dans la membrane cellulaire des neurones, se lie traditionnellement à une molécule impliquée dans l’apprentissage et la mémoire. En modifiant deux des éléments constitutifs du récepteur naturel, le récepteur DREADD modifié se lie mieux à ses propres médicaments conçus en laboratoire plutôt qu’à la molécule de mémoire d’origine – un processus qu’ils ont visualisé à travers leurs expériences.
« Avec cette technique d’imagerie, nous avons pu voir que les changements génétiques dans les DREADD ont ouvert l’espace où la molécule de mémoire se lie normalement, permettant aux nouveaux médicaments de synthèse de s’y glisser. Nous avons pu voir que la forme de l’espace a également changé, contribuant à pourquoi les nouveaux médicaments conviennent mieux », a déclaré le Dr Fay.
La classe de récepteurs à l’origine des DREADD est souvent la cible visée de nombreux traitements. Cependant, divers médicaments se lient à plusieurs types de récepteurs ou en activent d’autres de manière involontaire. Le résultat pourrait être un effet bénéfique, mais peut également entraîner des effets secondaires.
« En raison de la manière précise dont ces médicaments de synthèse dans les DREADD se lient si spécifiquement, il est probable que les chercheurs développeront un jour des thérapies ciblées pour bon nombre de ces autres récepteurs similaires sans la réactivité croisée et les effets secondaires désagréables », a déclaré l’UMSOM. Dean Mark T. Gladwin, MD, vice-président des affaires médicales, Université du Maryland, Baltimore, et professeur émérite John Z. et Akiko K. Bowers.
Bien que la partie liée à la microscopie de cette étude ait eu lieu à l’UNC, l’UMSOM dispose également de capacités de biologie structurale de haute technologie dans son Centre de thérapeutique biomoléculaire (CBT), où les chercheurs déterminent les structures des protéines du corps humain afin de mieux développer de nouveaux médicaments pour traiter un variété de maladies. Le Dr Fay prévoit d’utiliser les installations de CBT pour analyser la structure d’autres récepteurs cérébraux, ainsi que de poursuivre sa collaboration avec l’UNC sur les versions potentielles de DREADD 2.0.
L’un des principaux axes de recherche de l’UMSOM, comme en témoigne le lancement de l’Institut de médecine de l’Université du Maryland pour la découverte des neurosciences (UM-MIND) fin 2022, comprend les neurosciences et les maladies liées au cerveau. Les travaux du Dr Fay contribuent directement à ces priorités institutionnelles.
Cette étude de recherche a été financée par une subvention des National Institutes of Health – National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (U24DK116194).
