La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par une infection par le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui a créé une pandémie mondiale avec une morbidité et une mortalité élevées. Les premières souches de SARS-CoV-2 se sont avérées avoir une faible diversité génétique virale ; cependant, des études génomiques et épidémiologiques récentes ont trouvé une hétérogénéité génétique significative dans ces souches virales.
Étudier: Host Chitinase 3-like-1 est une cible thérapeutique universelle pour le delta, l’Omicron et d’autres variants viraux du SRAS-CoV-2 dans le COVID 19. Crédit d’image : Liro Lem/Shutterstock.com
Sommaire
Fond
De nombreuses variantes du SRAS-CoV-2 sont désormais classées comme variantes préoccupantes (VOC) en raison de modifications génétiques de leur pic (S) et d’autres protéines qui entraînent une transmissibilité accrue, une sensibilité réduite à la neutralisation des anticorps ou aux traitements, ou la propension à provoquer une maladie grave. En raison de leur transmissibilité exceptionnelle et inégalée et de leur capacité à produire des infections percutantes, les variantes Delta et Omicron sont particulièrement inquiétantes. La variante SARS-CoV-2 Delta, par exemple, s’accumule en grande quantité dans les organes hôtes, entraînant des vagues de maladies mortelles.
L’infection par le SRAS-CoV-2 est causée par la liaison de la protéine de pointe (S) aux récepteurs cellulaires de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), qui est ensuite traitée par la protéase de la protéine S (SPP). Une étude récente a révélé que la chitinase 3-like-1 (CHI3L1) favorise l’ACE2 et les SPP. Les chercheurs de cette étude ont récemment publié de nouveaux chercheurs, dans lesquels ils déterminent si les thérapies ciblées sur CHI3L1 sont des inhibiteurs efficaces de l’infection par le variant viral SC2.
Dans l’étude actuelle, qui est publiée sur le serveur de prépublication bioRxiv*, les chercheurs montrent que les inhibiteurs de CHI3L1 anti-CHI3L1 et kasugamycine (KSM) réduisent l’infection des cellules épithéliales par les fragments de pseudovirus COV qui expriment les protéines Alpha, Beta, Gamma, Delta ou Omicron S. Les anti-CHI3L1 et KSM se sont également avérés inhiber l’infection des cellules épithéliales par ces fragments de pseudovirus VOC.
Résultats de l’étude
CHI3L1 est un puissant promoteur de la production épithéliale d’ACE2 et de SPP, ainsi que de l’absorption virale des cellules épithéliales. Les chercheurs de la présente étude ont étudié l’absorption de pseudovirus COV avec des protéines S ancestrales et mutantes par des cellules Calu-3 non traitées et traitées au CHI3L1 pour déterminer si les principales variations de S avaient un impact sur ces réponses.
Les résultats suggèrent que CHI3L1 était un activateur efficace de l’absorption de pseudovirus avec l’ancienne protéine G614 S. Lorsque les protéines S des variantes Alpha, Beta ou Gamma ont été utilisées, des augmentations similaires de l’absorption du pseudovirus des cellules Calu-3 ont été observées. En fait, lorsque les mutations ancestrales des protéines D614G et Alpha, Beta ou Gamma S sont présentes, CHI3L1 augmente l’absorption du pseudovirus SARS-CoV-2 quand.
Les effets de l’anticorps monoclonal anti-CHI3L1 « FRG » sur l’absorption du pseudovirus par les cellules Calu-3 ont été évalués en traitant les cellules avec et sans CHI3L1. Le traitement des cellules Calu-3 avec rCHI3L1 a augmenté l’absorption du pseudovirus, qui a été inhibée par le FRG, mais pas par le contrôle IgG, comme cela a été montré avec la mutation ancestrale de la protéine G614 S. Fait intéressant, FRG a réduit l’absorption de pseudovirus par les cellules Calu-3, même lorsque rCHI3L1 exogène n’a pas été fourni.
Dans les tests utilisant des pseudovirus avec des mutations de la protéine Alpha, Beta, Gamma, Delta ou Omicron S, rCHI3L1 a produit des effets stimulants similaires. Fait important, FRG a considérablement réduit l’absorption des pseudovirus avec chacune des mutations S dans les cellules traitées avec et sans rCHI3L1. Ces résultats démontrent que l’anti-CHI3L1 monoclonal ciblant CHI3L1 exogène et/ou endogène bloque efficacement l’absorption des pseudovirus avec des mutations ancestrales et toutes les protéines VOC.
KSM, un antibiotique aminoglycoside, est une nouvelle petite molécule dotée de puissantes propriétés anti-chitinase 1 (CHIT1). Étant donné que CHIT1 et CHI3L1 sont tous deux membres de la famille des 18-glycohydrolases, les chercheurs ont voulu déterminer si KSM inhibe l’activité de CHI3L1 de la même manière que CHIT1. À cette fin, le traitement par KSM des cellules Calu-3 a inhibé l’activation de la kinase du récepteur extracellulaire (ERK) et de la protéine kinase B AKT stimulée par CHI3L1, indiquant ainsi que KSM a une puissante activité anti-CHI3L1.
La capacité de KSM à modifier la capacité des variants SARS-CoV-2 Delta et Omicron à infecter les cellules épithéliales humaines a également été testée. CHI3L1 s’est avéré être un activateur efficace de l’absorption de pseudovirus avec des mutations des protéines Delta et Omicron S.
Cette augmentation a été arrêtée par KSM, mais pas par le contrôle du véhicule. Même lorsque CHI3L1 exogène n’a pas été utilisé, KSM a réduit l’absorption du pseudovirus par les cellules Calu-3.
Les tests immunocytochimiques ont soutenu ces résultats, dans lesquels les chercheurs ont démontré que CHI3L1 augmentait l’accumulation d’ACE2 et l’infection par le pseudovirus Delta dans les cellules Calu-3. FRG s’est également avéré supprimer l’expression de l’infection par les pseudovirus Delta et Omicron avant et après l’injection de rCHI3L1.
Pris ensemble, ces résultats montrent que KSM ciblant CHI3L1 exogène ou endogène supprime efficacement l’absorption des pseudovirus avec des mutations de la protéine Alpha, Beta, Gamma, Delta ou Omicron S.
Conséquences
La recherche actuelle s’ajoute à la connaissance des thérapeutiques SARS-CoV-2 à un stade précoce en démontrant que l’inhibition de ChI3L1 avec FRG et/ou Kasugamycin réduit l’infection causée par l’Alpha, Beta, Gamma, Delta et Omicron SARS-CoV- 2 variantes. Cela suggère la perspective intrigante que la FRG ou la Kasugamycine, seules ou en combinaison les unes avec les autres ou avec d’autres anticorps monoclonaux du SRAS-CoV-2, pourraient avoir de puissants effets antiviraux et/ou limiter l’infection virale chez les personnes exposées au SRAS-CoV-2.
Les chercheurs démontrent également que la FRG et la kasugamycine peuvent réduire la réplication virale et, par conséquent, la physiopathologie et la gravité de la maladie en abaissant la charge virale. Bien que ces découvertes soient prometteuses, des recherches supplémentaires sur l’importance de CHI3L1 et son rôle dans les infections induites par les variants du SRAS-CoV-2 sont nécessaires.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
