Cellarity, une société de biotechnologie de stade clinique développant des thérapies de correction de l'état cellulaire grâce à une modélisation multi-omique et IA intégrée, a annoncé aujourd'hui la publication d'un manuscrit fondateur dans Communications naturellesqui décrit un nouveau cadre pour la prédiction et la caractérisation des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI), ainsi que la publication open source du modèle et des données de validation.
Le DILI constitue aujourd’hui l’un des défis de sécurité les plus importants dans le développement de produits thérapeutiques, car des événements de sécurité hépatique non détectés lors des tests précliniques peuvent survenir chez les patients, entraînant des échecs dans les essais cliniques et parfois même des retraits du marché. En fait, les modèles animaux ne parviennent pas à identifier la moitié des médicaments expérimentaux liés au DILI.
Pour relever ce défi, Cellarity a conçu un modèle d'IA intégré appelé ToxPredictor, qui évalue la toxicogénomique pour prédire les risques DILI liés à la dose. Le cœur de ce cadre est une bibliothèque transcriptomique dans les hépatocytes humains primaires appelée DILImapqui illustre la signature transcriptionnelle de 300 composés liés au DILI à de multiples concentrations. Ce DILImap présente le plus grand ensemble de données toxicogénomiques connu disponible pour la modélisation DILI, une avancée significative alors que les régulateurs visent à réduire la dépendance aux modèles animaux dans les tests de médicaments. La publication dans Communications naturelles décrit la validation du cadre, qui a démontré une sensibilité de 88 % à une spécificité de 100 % dans une évaluation aveugle, surpassant plus de 20 modèles de sécurité préclinique standard de l'industrie et identifiant de nombreux échecs de sécurité clinique de phase 3 qui n'avaient pas été détectés dans les études animales.
Nous voyons Cellarity ToxPredictor comme une avancée fondamentale dans la toxicologie prédictive, car notre modèle fournit des informations approfondies qui permettent une compréhension plus complète des mécanismes de toxicité hépatique. L'application de l'apprentissage automatique à la toxicogénomique est très prometteuse pour une découverte et un développement plus efficaces de médicaments, des économies significatives et, surtout, une sécurité améliorée des patients.
Parul Doshi, directeur des données de Cellarity
En plus de prédire les risques pour la sécurité, la plateforme apporte une meilleure clarté sur les voies hépatotoxiques afin de permettre des décisions sur les marges de sécurité des composés. Contrairement aux lectures à point unique, même à partir de modèles 3D, la transcriptomique offre une vision à plus haute résolution sur les voies et relations moléculaires complexes pour détecter divers mécanismes DILI qui ne peuvent pas être capturés par les tests conventionnels. En exploitant l’ensemble du paysage transcriptomique, le modèle est capable de capturer un large éventail de mécanismes liés au DILI, tels que le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif, l’activation immunitaire et les changements métaboliques. Lors de comparaisons directes, le modèle a identifié de manière unique de nombreux risques non cytotoxiques manqués par les tests 3D.
Publication de données open source
Cellarity a rendu ce modèle et ces données de validation accessibles au public, fournissant ainsi un outil de collaboration puissant pour réduire les risques des candidats médicaments et préparer le terrain pour un changement de paradigme dans les évaluations de sécurité. Les ressources sont disponibles sur https://dilimap.org/review-dUFZulWv8k7bERJ3FQs438.
