Un thème commun dans les rapports sur le COVID-19 à travers le monde est le grand nombre d’enfants qui n’ont pas été infectés ou qui n’ont pas montré de signes de maladie. Cependant, bien que le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) provoque une infection moins aiguë dans ce groupe d’âge, il est associé à une maladie multisystémique grave à médiation immunitaire appelée syndrome inflammatoire multisystémique chez l’enfant (MIS-C).
Un nouvel article de recherche publié dans la revue Immunité montre que des réponses immunitaires aberrantes au SRAS-CoV-2 peuvent être responsables de ce trouble parfois mortel.
Sommaire
L’arrière-plan
Ce syndrome est rare et ne survient que dans une des mille infections pédiatriques par le SRAS-CoV-2. Cependant, il peut faire suite à une maladie même asymptomatique, avec un intervalle d’un mois à six semaines, et peut inclure des caractéristiques telles que la fièvre, des symptômes gastro-intestinaux, une pathologie pulmonaire ou des symptômes impliquant le cœur et les vaisseaux sanguins, la peau et les muqueuses, ou le système nerveux.
Jusqu’à huit patients sur dix atteints de MIS-C finissent par subir un choc cardiogénique, et 2% d’entre eux meurent, généralement en raison d’un manque de traitement adéquat avec des stéroïdes.
C’est d’autant plus tragique que la plupart des victimes sont des enfants en bonne santé. Ainsi, il est essentiel de comprendre comment ce syndrome survient et comment il peut être traité efficacement.
Initialement, on pensait que le MIS-C était une forme de maladie de Kawasaki (KD), car les deux présentaient de la fièvre, des éruptions cutanées et des anévrismes des artères coronaires. Cependant, le MIS-C survient principalement chez les enfants plus âgés, en particulier les enfants noirs et latinos ou hispaniques, contrairement à l’ethnie à prédominance asiatique des enfants atteints de KD.
Les autres caractéristiques du MIS-C comprennent les symptômes gastro-intestinaux, un faible nombre de globules blancs, des marqueurs inflammatoires élevés, la survenue d’un choc dans un pourcentage plus élevé de cas et des cytokines indiquant le recrutement des cellules T et des cellules NK (cellules immunitaires adaptatives et innées, respectivement), ainsi que avec des réponses immunitaires à la surface muqueuse. Une boucle de rétroaction négative des cellules immunitaires est également une caractéristique particulière de ce syndrome.
Le faible nombre de lymphocytes comprend les cellules des lignées CD4 +, CD8 +, γδT et lymphocytes B. Les anticorps neutralisants chez ces enfants sont cependant presque identiques à ceux trouvés chez les patients convalescents COVID-19.
Il existe également des signes d’activation des cellules endothéliales, ainsi que d’auto-immunité. Les échantillons MIS-C aigus montrent des anticorps se liant aux antigènes endothéliaux ainsi qu’à d’autres cibles communes d’autoanticorps. Cela a conduit à l’hypothèse que le MIS-C est une maladie auto-immune activée par les auto-anticorps induits par le SRAS-CoV-2.
Cette hypothèse attend une preuve expérimentale.
Objectif de l’étude
La question posée par les chercheurs était: «Pourquoi cela se produit-il alors qu’il n’y a pas encore de virus ou de réponse antivirale chez les enfants? Et pourquoi cela n’arrive-t-il que chez les jeunes? »
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné 23 cas de MIS-C modérés ou sévères. Ils se sont concentrés sur l’ARN (transcriptions d’acide ribonucléique de gènes activés), les récepteurs de protéines et d’antigènes dans des cellules individuelles chez des patients atteints de MIS-C actif et récupéré. Ils ont également examiné ces paramètres chez des adultes et des enfants en bonne santé et des adultes atteints de COVID-19 sévère.
Quels ont été les résultats?
Les résultats montrent qu’en effet, les réponses immunitaires innées et adaptatives sont actives pendant la phase aiguë du MIS-C, sous la forme de niveaux élevés d’alarmines innées, de marqueurs inflammatoires et d’expression de phénotypes lymphocytaires cytotoxiques.
« L’immunité innée peut être plus active chez les enfants infectés par le virus», A déclaré l’enquêteur Carrie Lucas. « Mais d’un autre côté, dans de rares cas, il peut devenir trop excité et contribuer à cette maladie inflammatoire. »
Les alarmines sont des molécules de signalisation immunitaires innées et constituent donc une partie de la réponse initiale aux stimuli infectieux. Des recherches antérieures indiquent une réponse immunitaire plus robuste et plus large aux infections chez les enfants par rapport aux adultes, ce qui peut expliquer pourquoi les enfants sont généralement moins touchés par le COVID-19.
Avec un MIS-C plus sévère, les plasmablastes qui expriment des anticorps d’immunoglobuline G (IgG) sont développés. Cette expansion, observée des semaines après l’infection initiale, laisse entendre que des anticorps contre les auto-antigènes sont sécrétés.
Cependant, ces plasmablastes semblaient être de courte durée et subir une apoptose à une vitesse accrue. Cela pourrait aider à expliquer pourquoi le MIS-C se résout spontanément dans la grande majorité des cas.
Les cellules T NK et CD8 + sont toutes deux activées avec des caractéristiques cytotoxiques, ce qui pourrait indiquer leur capacité à provoquer des lésions inflammatoires des tissus. La tempête de cytokines bien décrite dans le MIS-C pourrait être due à la suractivation des cellules NK, en plus de la libération de granzyme B à partir des cellules T CD8 + qui activent l’IL-1, une molécule pro-inflammatoire.
L’expansion clonale des cellules B avec hypermutation somatique était également évidente chez certains de ces patients, probablement en raison de l’activation des cellules B auxiliaires. Les IgG de patients gravement malades atteints de MIS-C aigu correspondaient aux anticorps sériques se liant aux cellules endothéliales cardiaques activées, indiquant une auto-immunité potentielle au travail.
Deuxièmement, les cellules T mémoire CD4 + et CD8 + utilisent les gènes TRBV11-2 à des niveaux plus élevés, indiquant un changement dans le répertoire des cellules T, peut-être en raison de l’exposition à un superantigène. Ainsi, la réponse immunitaire initiale chez ces patients peut activer une cascade inflammatoire, le tissu lésé devenant plus vulnérable aux anticorps auto-immunes.
Ainsi, le MIS-C est associé à des réponses myéloïdes inflammatoires et au potentiel d’activation des cellules endothéliales.
Quelles sont les implications?
L’étude indique que « une infection antérieure par le SRAS-CoV-2 provoque des altérations immunitaires durables qui préparent le terrain pour»MIS-C chez certains jeunes patients.
L’étude a ainsi identifié une signature unique de l’expression des neutrophiles et des monocytes, des cellules NK et des plasmablastes, et des modèles de récepteurs des cellules T qui peuvent aider à diagnostiquer ce syndrome plus précisément et à mieux traiter les enfants atteints. L’expansion des cellules T et B, ainsi que l’activation des cellules T cytotoxiques, sont liées à un risque plus élevé de MIS-C.
Ceux-ci se trouvent chez les patients MIS-C sévères mais pas chez les MIS-C modérés. Une expression réduite de HLA de classe II et de CD86, qui sont nécessaires pour présenter correctement les antigènes aux cellules T, peut indiquer une réponse immunitaire innée aberrante due à une dérégulation ou peut-être à la suite d’une présentation anormale de l’antigène. Les niveaux élevés d’alarmines indiquent une boucle inflammatoire à rétroaction positive conduisant à des lésions tissulaires.
Certains domaines qui restent incertains incluent la possibilité d’une prédisposition génétique à ce syndrome et si l’auto-immunité est due à des anticorps à réaction croisée contre le virus. Ceci est soutenu par la nature éphémère de l’inflammation.
Enfin, il est possible que l’infection soit accompagnée d’une autre attaque microbienne pour induire le MIS-C. L’étude actuelle n’a pas trouvé de telles infections, mais les scientifiques ont trouvé un répertoire de récepteurs des lymphocytes T modifié chez les patients atteints de MIS-C sévère.
Cela pourrait refléter une exposition à un superantigène ou une exposition à des antigènes non protéiques. Cependant, d’autres travaux doivent exclure l’implication des organes abdominaux comme déclencheur infectieux du MIS-C.
