Des chercheurs de l'Université d'Oxford et de la Nanyang Technological University de Singapour (NTU Singapour) ont révélé le mécanisme par lequel les cellules identifient et réparent une forme hautement toxique de dommages à l'ADN qui provoque le cancer, la neurodégénérescence et le vieillissement prématuré.
Les résultats, publiés dans Recherche des acides nucléiquesrévèlent comment les réticulations ADN-protéine (DPC) – les lésions d'ADN nocives induites par la chimiothérapie, le formaldéhyde et l'exposition aux UV – sont reconnues et décomposées par SPRTN, une enzyme de réparation clé.
L'équipe de recherche a découvert une nouvelle région au sein de SPRTN qui lui permet de cibler sélectivement les lésions DPC, augmentant 67 fois son activité de réparation tout en laissant les structures environnantes indemnes.
Dirigée par Kristijan Ramadan, Toh Kian Chui professeur distingué en biologie du cancer et des cellules souches à la Lee Kong Chian School of Medicine, NTU Singapour et chercheur principal honoraire au Département d'oncologie de l'Université d'Oxford, le travail a des implications importantes pour améliorer la thérapie par cancer et le vieillissement sain.
La menace des lésions DPC
Chaque fois qu'une cellule se divise en deux, elle doit créer avec précision une copie de tout son ADN, un processus qui implique la coordination serrée des machines moléculaires sophistiquées. Les réticulations de protéines ADN (DPC) sont des lésions volumineuses dans lesquelles les protéines indésirables se fixent à l'ADN, bloquant le processus de copie de l'ADN de la cellule.
S'ils sont restés non réparés, les DPC peuvent provoquer une neurodégénérescence, un vieillissement prématuré et un cancer. Par conséquent, comprendre comment ces lésions sont réparées est crucial pour protéger l'intégrité du génome et prévenir ces conditions.
Les DPC peuvent se produire par le métabolisme cellulaire normal, ainsi que l'exposition aux médicaments chimiothérapeutiques, aux rayonnements UV et aux agents environnementaux comme le formaldéhyde. Le formaldéhyde est un cancérogène du groupe 1 que l'on trouve couramment dans les meubles, la peinture et la pollution de l'air, y compris la brume.
SPRTN est une enzyme critique qui protège les cellules contre les lésions du DPC. Il se déplace le long de l'ADN et dégrade les protéines dans les lésions, ce qui efface le blocage et permet au processus de copie de l'ADN de procéder.
Jusqu'à présent, on ne savait pas comment SPRTN décompose spécifiquement les lésions DPC sans endommager les protéines fonctionnelles dans la cellule.
Découverte d'un domaine de reconnaissance des dommages
L'équipe de recherche a découvert une région spécialisée au sein de SPRTN qui stimule son activité contre les DPC. La région détecte des chaînes d'ubiquitine – de minuscules étiquettes qui s'attachent à d'autres protéines pour modifier leur fonction – que les lésions DPC ont en abondance.
La reconnaissance de ces étiquettes guide directement Sprtn aux lésions du DPC, déclenchant une augmentation rapide de son activité pour décomposer les attachements protéiques nocifs.
« In the absence of ubiquitin chains on DPCs, SPRTN is slow and inefficient, taking hours to clear the DNA lesions. But when the ubiquitin chains are present, SPRTN's ability to specifically target DPCs and break them down is enhanced 67-fold, enabling rapid removal of DPCs, which is critical due to its role in the rapid repair of DNA, » said Prof. Ramadan, who is also the Directeur du programme de découverte et de médecine régénérative du cancer à la Lee Kong Chian School of Medicine de NTU Singapour.
Surtout, l'équipe a montré que des chaînes plus longues ont considérablement accéléré le processus de réparation par rapport au moment où seulement une ou deux étiquettes d'ubiquitine étaient attachées à la lésion de l'ADN. Cela permet à SPRTN d'agir rapidement sur les DPC tout en arrachant d'autres protéines qui n'ont pas ces étiquettes.
Implications pour la thérapie contre le cancer et le vieillissement en bonne santé
Ces résultats, qui démontrent l'importance de la région de Sprtn nouvellement découverte pour la réparation des lésions DPC, ont des implications importantes en thérapie par cancer et en sain vieillissement.
Les mutations du gène SPRTN sont connues pour provoquer le syndrome de Ruijs-AALFS (RJALS), une condition rare caractérisée par une instabilité chromosomique, un vieillissement prématuré et un risque élevé de cancer du foie anticipé. La découverte du mécanisme de reconnaissance de SPRTN fournit des informations essentielles sur les défenses naturelles de nos cellules et comment les défauts de la réparation du DPC peuvent stimuler la maladie.
Le premier auteur de l'étude, le chercheur postdoctoral d'Oxford, le Dr Wei Song, a déclaré: « La capacité de notre corps à réparer les dommages à l'ADN causés par les DPC a longtemps été un mystère. Mais maintenant que nous savons comment le mécanisme de réparation fonctionne, nous avons jeté les bases de développer des moyens potentiels de renforcer les défenses du corps contre les maladies liées à l'âge. »
Commentant en tant qu'expert indépendant, le Dr Jens Samol, consultant principal en oncologie médicale, Département d'oncologie médicale, Tan Tock Seng Hospital, Singapour, a déclaré que l'étude des chercheurs est significative car il a identifié que les chaînes d'ubiquitine agissent comme le signal principal de l'activation rapide de SPRTN et sont très probablement le signal principal pour Sprtn pour cibler et décomposer spécifiquement DPCS de la DPC avec une étiquette avec UBIQUITINE.
Ces résultats de plus en plus la compréhension de la capacité de SPRTN à dégrader spécifiquement les DPC et à empêcher les cellules normales de devenir cancéreuses. De plus, certains patients cancéreux sont résistants à la chimiothérapie qui tue les cellules tumorales en induisant des DPC. «
L'implication de l'ubiquitine montrée par l'étude ouvre la possibilité d'étudier si les anticorps anti-ubiquitine ou les inhibiteurs de l'ubiquitine-protéasome, tels que le bortézomib, pourraient être potentiellement utilisés comme options thérapeutiques pour surmonter la résistance des patients atteints de cancer des médicaments par chimiothérapie. Ce concept pourrait être testé dans des modèles animaux comme des souris. «
Dr Jens Samol, consultant principal en oncologie médicale, Département d'oncologie médicale, Hôpital Tan Tock Seng, Singapour
Les études futures des chercheurs, y compris les travaux en cours dans le poisson zèbre, les modèles de souris et les tissus humains, visent à valider leurs résultats et à explorer davantage le potentiel de renforcement des mécanismes de réparation du DPC. Cette recherche pourrait révolutionner davantage notre compréhension des processus de vieillissement et de cancer, ainsi que pour identifier les interventions thérapeutiques potentielles.
