Un élément transposable (TE) est une séquence d’ADN qui est capable de changer de position relative dans le génome, et ils représentent en fait environ 50% du génome humain. La plupart des TE semblent n’avoir aucun effet sur le phénotype, bien que, selon l’endroit où ils sont insérés dans le génome, ils peuvent provoquer des mutations. On pense qu’ils sont largement impliqués dans l’homéostasie et il a été démontré qu’ils sont impliqués dans la génération d’interféron en réponse à une menace virale.
Une étude menée par des chercheurs israéliens vise à déterminer si l’expression de TE est modifiée dans les cellules infectées par le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère et explore les implications pour la réponse immunitaire de l’hôte.
Les résultats de l’équipe de recherche ont été publiés sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Comment les éléments transposables sont-ils impliqués dans la réponse immunitaire?
Les TE sont impliqués dans le réseau transcriptionnel qui se traduit par une réponse à l’interféron par un large éventail de mécanismes de chevauchement et d’amplification. En outre, il a été noté que les TE sont régulés à la hausse dans les amplificateurs des lymphocytes T et dans tout le génome chez l’homme en réponse à certains virus. On a découvert que la grippe aviaire, par exemple, induisait une activité TE et augmentait par la suite la réponse immunitaire de l’hôte.
Fait intéressant, les premières expériences avec le SRAS-CoV-2 ont indiqué que l’expression de TE était accrue dans les cellules épithéliales basales alvéolaires humaines adénocarcinomiques A549, mais pas dans les cellules épithéliales pulmonaires primaires NHBE, même avec des charges virales similaires. Pour tester davantage ce phénomène, le groupe a infecté des cellules alvéolaires de type 2 (iAT2) dérivées de cellules souches avec le SRAS-CoV-2, notant également qu’une réponse TE légère, bien que supérieure à celle observée dans le NHBE. Dans tous les cas, la population d’ETE a augmenté avant que la régulation à la hausse de l’interféron ne soit détectée, indiquant une relation de cause à effet.
Plusieurs gènes se sont révélés être en corrélation avec l’expression de TE, les processus liés aux mitochondries le faisant inversement, tandis que ceux impliqués dans le traitement et la transcription pré-ARNm ont été améliorés. Il est important de noter que de nombreux gènes qui produisent des protéines qui interagissent avec le SRAS-CoV-2 étaient inversement corrélés à l’expression de TE, ce qui suggère que le virus médie la réponse TE de l’hôte.
Les altérations épigénétiques du génome avant et après l’infection par le SRAS-CoV-2 ou la grippe aviaire ont été analysées dans des cellules A549. Les TE générés par les cellules exposées au SRAS-CoV-2 présentaient un profil épigénétique distinct qui différait de ceux générés par les cellules infectées par la grippe aviaire, en particulier, étant dépourvus de H3K27me3, une modification épigénétique associée à la régulation négative des gènes voisins. Cette aberration épigénétique, entre autres observée par le groupe, rend la cellule sujette au trouble TE.
Quelles sont les implications pour le COVID-19?
Les cellules A549 présentent naturellement des taux d’expression TE de base inférieurs à ceux des cellules iAT2, qui sont encore inférieurs à ceux observés dans les cellules NHBE. De plus, une dérégulation épigénétique des TE est généralement observée dans les cellules cancéreuses A549, altérant la réponse TE.
Les cellules NHBE proviennent d’une donneuse de 79 ans et l’expression de TE est accrue avec l’âge, ce qui est également le principal facteur de risque du COVID-19. Le groupe émet l’hypothèse que l’expression de TE pourrait être un facteur d’influence majeur dans l’association entre l’âge et le résultat du COVID-19. Ceux dont les niveaux de TE de base sont élevés subissent un pic d’expression de TE proportionnellement moindre lors d’une infection virale, ce qui entraîne une réponse à l’interféron plus faible. Les cellules sont désensibilisées aux changements d’expression de TE.
Le groupe propose que la réponse TE altérée observée dans l’infection par le SRAS-CoV-2 résulte de mécanismes d’évasion active du virus, exacerbés par une dérégulation épigénétique résultant de l’âge. Une réponse initiale affaiblie à l’interféron pourrait conduire à une réponse inflammatoire exagérée, entraînant une tempête de cytokines potentiellement mortelle.
L’activation de TE pourrait donc être utilisée comme un outil thérapeutique contre COVID-19, générant des réponses d’interféron précoces améliorées et diminuant ainsi la gravité ou l’apparition de réponses inflammatoires graves chez l’hôte.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
