Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l’agent infectieux responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a éclaté en décembre 2019 et se propage toujours rapidement. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) et d’autres grands organismes de santé publique nationaux et internationaux ont qualifié la propagation du virus de pandémie mondiale, avec plus de 57,1 millions de personnes infectées et plus de 1,36 million de morts.
Au fur et à mesure que cette crise sanitaire mondiale évolue, les scientifiques se sont précipités pour fournir un aperçu de la structure du virus afin de trouver une cible thérapeutique capable d’atténuer son impact sur les personnes atteintes de cas graves.
Le Dr Kara Fitzgerald, chercheur à l’Institute for Functional Medicine aux États-Unis, a expliqué le rôle de la furine protéase dans le développement de la maladie COVID-19 grave. Les conditions liées à des niveaux élevés de furine – y compris l’obésité, l’hypertension et le diabète – montrent un chevauchement avec la vulnérabilité aux formes plus graves de COVID-19. L’étude du Dr Fitzgerald, publiée dans La Permanente revue médicale, a été publiée en septembre 2020.
Sommaire
Qu’est-ce que la protéase furine?
Les protéases décrivent un grand groupe d’enzymes hydrolytiques diverses. Ils catalysent la protéolyse, la décomposition des protéines en polypeptides plus petits ou en acides aminés uniques.
Structure moléculaire de la protéine digestive pepsine, enzyme qui décompose les protéines en plus petites (protéase). Crédit d’image: Raimundo79 / Shutterstock.
Les protéases jouent également un rôle central dans les processus biochimiques et physiologiques dans tout le corps.
La furine, qui a été officiellement identifiée en 1990, catalyse une réaction biochimique simple – la maturation protéolytique des substrats de la proprotéine dans la voie de sécrétion. La protéase joue un rôle important dans l’homéostasie, ainsi que dans des maladies allant de la maladie d’Alzheimer et de l’anthrax à la fièvre Ebola, au cancer, au diabète, à l’obésité et à l’hypertension.
Furin et COVID-19
Les coronavirus (CoV) contiennent quatre protéines structurales, dont la pointe (S), la membrane (M), l’enveloppe (E) et la nucléocapside (N). Spike, une glycoprotéine trimère des coronavirus, médie la liaison des coronavirus aux récepteurs spécifiques de surface de la cellule hôte.
La protéine Spike joue un rôle clé dans les premiers stades de l’infection virale, le domaine S1 étant responsable de la liaison au récepteur. Pendant ce temps, le domaine S2 assure la médiation de la fusion membranaire.
La glycoprotéine S doit être clivée par des protéases cellulaires pour permettre l’exposition des séquences de fusion, qui est nécessaire pour l’entrée cellulaire. La nature des protéases cellulaires qui clivent la glycoprotéine S diffère selon le type de coronavirus.
Par exemple, le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV), la glycoprotéine S n’est pas clivée lors de la libération du virus par les cellules, mais est probablement clivée lors de l’entrée du virus dans une cellule. C’est l’agent qui était responsable de l’épidémie de SRAS survenue en Chine en 2002.
En revanche, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), la glycoprotéine S contient un site de clivage de la furine et est traitée par les protéases intracellulaires à la sortie de la cellule. L’épidémie de MERS est apparue en Arabie saoudite en 2012.
Pendant ce temps, la glycoprotéine Spike du SRAS-CoV-2 nouvellement émergé – l’agent pathogène causal du COVID-19 – contient un complexe de clivage de la furine (FCC). La glycoprotéine S modifiée peut interagir avec l’enzyme 2 (ACE2) de conversion de l’angiotensine, récepteur de surface cellulaire, qui est le récepteur spécifique présent dans les cellules humaines, en particulier l’épithélium, que le virus utilise pour entrer. Le domaine de liaison S1 ou récepteur est en contact avec ACE2, ce qui est facilité par un clivage de la furine.
Des recherches récentes ont montré que la protéine S du SRAS-CoV-2 est entre 10 et 20 fois plus susceptible de se lier à l’ACE2 humaine que la protéine S des coronavirus précédents. Cela signifie que le SAR-CoV-2 est nettement plus infectieux que le SRAS et le MERS.
Détournement viral de la furine protéase
Dans l’étude actuelle, Le Dr Fitzgerald a noté que le SRAS-CoV-2 utilise de la furine endogène pour cliver la protéine S dans le réseau trans-Golgi juste après l’assemblage du virion. Le mécanisme sépare la furine des autres protéases détournées par un virus, ce qui peut augmenter la pathogénicité du SRAS-CoV-2.
La présence du FCC permet au virus de se propager systématiquement et de provoquer des taux plus élevés de maladies graves et de décès. La furine est présente dans la plupart des tissus et est fortement exprimée dans les poumons, ce qui peut expliquer comment le virus pénètre dans les voies respiratoires et provoque une infection.
L’étude a exploré comment le potentiel de l’inflammation de base contribue à une réponse retardée du système immunitaire. En outre, la furine peut détenir la clé d’une meilleure compréhension des raisons pour lesquelles il existe des réponses immunitaires initiées par le virus et une influence des comorbidités sur la gravité du COVID-19.
Furine et comorbidités
Les États-Unis ont été submergés par la propagation du SRAS-CoV-2. On pense également que plus d’un Américain sur trois souffre de maladies cardiométaboliques, appelées comorbidités au COVID-19.
Le Dr Fitzgerald a noté que la présence de niveaux élevés de furine observés dans cette population les rend vulnérables à l’entrée et à la réplication du SRAS-CoV-2. Ils sont plus susceptibles d’être infectés par le SRAS-CoV-2 et plus susceptibles de souffrir de complications graves car il se propage rapidement dans tout le corps.
En outre, la furine active plusieurs peptides qui peuvent conduire le développement de la maladie COVID-19. Premièrement, la furine facilite le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) en stimulant le récepteur de la prorénine. En conséquence, une angiotensine vasoconstrictrice se forme et de l’aldostérone est sécrétée, ce qui peut provoquer une hypokaliémie.
L’hypokaliémie et l’interférence RAAS par ACE2 sont observées dans COVID-19.
Certains patients atteints de COVID-19 présentent une coagulopathie et une hypoxie, qui impliquent le facteur VIII de coagulation et le facteur von Willebrand. La furine est nécessaire à l’activation du facteur VIII de coagulation.
Tous ces mécanismes contribuent au développement de symptômes sévères du COVID-19. L’hypoxie sévère est une constatation caractéristique dans les cas graves de COVID-19.
Cible thérapeutique
La furine peut donc servir de cible thérapeutique pour le traitement par COVID-19. L’inhibition de la furine peut aider à traiter les patients gravement malades.
L’héparine est un inhibiteur de la furine et a un rapport bénéfice / risque accepté. Étant donné que certains patients atteints de COVID-19 sévère présentent un risque de coagulopathie, l’utilisation d’héparine a été associée à une mortalité plus faible chez les patients hospitalisés.
De plus, l’hypoxie induit l’expression de la furine et les 3 promoteurs du gène FUR abritent des sites de liaison pour le facteur 1 inductible par l’hypoxie (HIF-1). La berbérine, qui est un inhibiteur de HIF-1, peut être un traitement potentiel pour les patients atteints de COVID-19.
Enfin, la modification du mode de vie chez les patients à haut risque et ceux présentant des comorbidités peut aider à réduire les taux de furine et l’inflammation de base. Le maintien d’un poids et d’un mode de vie sains peut entraver l’entrée et la réplication virales.
« Aborder les comorbidités (et les niveaux élevés de furine associés) par le régime alimentaire, les modifications du mode de vie et la gestion pharmacologique est une stratégie logique pour réduire la pathogénicité du COVID-19. Les inhibiteurs naturels et pharmacologiques de la furine peuvent s’avérer très utiles pour inhiber l’entrée et la propagation virales », a conclu le chercheur. dans l’étude.
