Des chercheurs de l’UT Southwestern ont découvert une nouvelle forme de progeria, un syndrome de vieillissement prématuré rare, chez un homme de Malaisie et ont retracé sa cause à une nouvelle mutation génétique. La découverte, rapportée dans le Journal d’investigation cliniquepourrait conduire à de nouvelles thérapies pour des affections plus courantes qui partagent des caractéristiques avec ce trouble ultra-rare.
Nous avons réalisé que ce n’était pas comme les syndromes progéroïdes que nous avons vus dans le passé. C’est un tout nouveau sous-type. Nous voulions voir si nous pouvions trouver le gène derrière cela. »
Abhimanyu Garg, MD, chef d’étude, professeur de médecine interne à l’UTSW, chef de section de la nutrition et des maladies métaboliques dans la division d’endocrinologie et directeur des maladies métaboliques au Centre de nutrition humaine
Le Dr Garg a expliqué que des collègues en Malaisie avaient rencontré un patient d’origine chinoise avec une combinaison très inhabituelle de caractéristiques physiques. L’homme de 21 ans mesurait 3,8 pieds, pesait 46 livres et avait un tour de tête de 21 pouces, tous inférieurs aux 3% les plus bas de la population générale. Il avait également un ensemble unique de traits faciaux, avec un nez pointu, des lèvres fines, une petite mâchoire inférieure et un encombrement dentaire important, ainsi qu’une très faible masse grasse – une condition connue sous le nom de lipodystrophie – et une vision extrêmement mauvaise.
Parce que le laboratoire du Dr Garg se concentre sur la recherche sur la lipodystrophie et avait précédemment découvert les mutations génétiques à l’origine d’une affection appelée dysplasie mandibulo-acrée (MAD), que les chercheurs malaisiens pensaient que ce patient avait, ils ont envoyé au Dr Garg les échantillons de sang du patient pour confirmer leur diagnostic provisoire. Cependant, lorsque le Dr Garg et ses collègues ont effectué des tests génétiques, ils ont découvert que le patient ne présentait pas de mutations dans l’un ou l’autre des deux gènes liés à MAD.
Suspectant que le patient pourrait avoir une maladie non découverte, le Dr Garg et ses collaborateurs ont scanné l’intégralité du génome du patient et des membres de sa famille immédiate à la recherche de variantes génétiques inhabituelles. Ils ont rapidement limité leur recherche à un seul gène connu sous le nom de TOMM7.
D’après des études sur des animaux, ce gène était connu pour produire une protéine qui se réunit dans un complexe avec des protéines apparentées pour former un pore dans la membrane externe des mitochondries, les organites génératrices d’énergie des cellules.
Pour mieux comprendre sa fonction chez l’homme, les chercheurs ont cultivé des cellules cutanées à partir d’un échantillon provenant du patient et les ont comparées à des cellules cutanées de volontaires sains. Les tests ont montré que les cellules du patient consommaient beaucoup plus d’oxygène que les cellules saines et produisaient de plus grandes quantités de protéines liées au métabolisme de l’oxygène. Ils ont également produit moins de protéines liées au métabolisme des phospholipides, un processus impliqué dans la formation de la graisse corporelle.
D’autres expériences ont montré que le mutant TOMM7 la protéine du patient n’interagissait pas bien avec les autres protéines qui forment le complexe des pores mitochondriaux. Ce défaut fonctionnel, a déclaré le Dr Garg, pourrait limiter le transport des protéines à travers le pore, indiquant un mécanisme pour les symptômes du patient.
Le Dr Garg a déclaré que des variantes plus courantes de ce gène pourraient aider à expliquer les différences à l’échelle de la population dans les caractéristiques exagérées chez ce patient, telles que la taille, la taille de la mâchoire, la graisse corporelle et la vision. De plus, comme la patiente avait une sœur aînée qui semblait avoir le même syndrome génétique et qui est décédée à l’âge de 10 ans, des recherches plus approfondies sur cette variante génétique pourraient clarifier les facteurs génétiques qui affectent le vieillissement – et pourraient également éventuellement conduire à une guérison pour cet individu, qui pourraient être en danger, a déclaré le Dr Garg.
« Nous ne savons pas quelle peut être sa durée de vie, mais d’après ce que nous savons de sa sœur, il risque de mourir prématurément », a-t-il déclaré. « J’espère que d’autres scientifiques passeront au niveau supérieur et trouveront un traitement spécifique qui pourrait sauver ce patient de ce destin. »
Le Dr Garg est titulaire de la Chaire d’excellence en recherche sur la nutrition humaine.
