Apparu pour la première fois à la fin de 2019 dans la ville de Wuhan, en Chine, le virus SRAS-CoV-2 continue de provoquer des maladies et des décès dans le monde entier. Les chercheurs et les scientifiques ont étudié plusieurs solutions pour traiter le COVID-19, y compris la réutilisation de médicaments pharmaceutiques approuvés. Cette recherche indique des options de traitement très prometteuses.
Une équipe de chercheurs de la Pritzker School of Molecular Engineering (PME) de l'Université de Chicago a utilisé des simulations informatiques de pointe pour identifier un médicament préexistant qui pourrait accélérer la solution de cette pandémie mondiale.
Leurs résultats apparaissent dans l'article «Caractérisation moléculaire de l'activité de liaison d'Ebselen à la protéase principale 4 du SRAS CoV 2», qui a été publié le 14 août dans la revue Progrès scientifiques.
Mpro contre Ebselen
Début février, préoccupés par la progression rapide de la pandémie, le professeur Juan de Pablo et ses étudiants ont utilisé leur expertise en modélisation moléculaire pour aider à trouver un traitement contre la maladie. Ils n'étaient pas les seuls. D'autres groupes dans le monde commençaient à utiliser des supercalculateurs pour cribler rapidement des milliers de composés existants en vue d'une utilisation potentielle contre le virus SARS-CoV-2.
En raison du grand nombre de composés considérés dans les cribles à haut débit, ces calculs doivent nécessairement impliquer un certain nombre de simplifications, et les résultats doivent ensuite être évalués à l'aide d'expériences et de calculs plus raffinés. «
Professeur Juan de Pablo
Les chercheurs se sont d'abord concentrés sur la découverte d'une faiblesse dans le virus à cibler. Ils ont choisi sa principale protéase: Mpro. Mpro est une enzyme coronavirus clé qui joue un rôle central dans le cycle de vie du virus. Il facilite la capacité du virus à transcrire son ARN et à répliquer son génome dans la cellule hôte.
Ebselen est un médicament pharmaceutique prometteur comme arme contre Mpro. Ebselen est un composé chimique aux propriétés antivirales, anti-inflammatoires, anti-oxydantes, bactéricides et protectrices des cellules. Ebselen est utilisé pour traiter plusieurs maladies, y compris les troubles bipolaires et la perte auditive. En association avec de l'argent, Ebselen traite cinq bactéries à Gram négatif cliniquement difficiles à gérer et résistantes aux antibiotiques. Plusieurs essais cliniques ont prouvé son innocuité chez l'homme.
Comment ça fonctionne
de Pablo et ses étudiants ont entrepris de développer des modèles détaillés de l'enzyme et du médicament. En utilisant ces modèles et des simulations sophistiquées de superordinateurs, ils ont découvert que la petite molécule d'Ebselen est capable de diminuer l'activité de Mpro de deux manières différentes.
« En plus de se lier au site catalytique de l'enzyme, Ebselen se lie également fortement à un site distant, ce qui interfère avec la fonction catalytique de l'enzyme en s'appuyant sur un mécanisme dans lequel l'information est transportée d'une région d'une grande molécule à une autre région éloignée. loin de lui par de subtiles réorganisations structurelles », dit de Pablo.
Cette découverte était particulièrement importante car elle a aidé à expliquer l'efficacité potentielle d'Ebselen en tant que médicament réutilisé, et elle a révélé une nouvelle vulnérabilité dans le virus qui n'était auparavant pas connue et qui pourrait être utile dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre COVID-19.
En travaillant 24 heures sur 24, l'équipe a terminé son travail en un peu plus de deux mois et a soumis son manuscrit aux archives de recherche publiques en avril pour que d'autres l'examinent.
Potentiel de développement de médicaments
La découverte par l'équipe de recherche de deux sites de liaison semble prometteuse pour qu'Ebselen soit un nouveau médicament leader pour la conception et le développement de nouveaux inhibiteurs de Mpro et le traitement COVID-19. Motivés par leurs découvertes, de Pablo et son élève ne tardent pas à souligner que beaucoup de travail reste à faire.
«La principale protéase est l'une des nombreuses protéines du virus qui pourraient être ciblées avec des médicaments existants et réutilisés, et il y a des milliers de composés à prendre en compte», déclare de Pablo. « Nous étudions systématiquement chacune des protéines impliquées dans la fonction du virus et étudions leurs vulnérabilités et leurs réponses à une large gamme de médicaments. »
de Pablo et son équipe publieront bientôt une étude complète du complexe RBD / ACE2 du virus et d'un autre médicament promettant d'interférer avec la liaison du virus aux cellules.
