Comme les muters du métro dans un train bondé, les cellules préfèrent généralement ne pas être trop serrées. En fait, ils ont mis en place des mécanismes pour éviter cela, un phénomène appelé «inhibition de contact». Une caractéristique des cellules cancéreuses est qu'elles n'ont pas cette inhibition de contact et deviennent plutôt arrivistes, facilitant leur propagation.
La compréhension scientifique du mécanisme qui sous-tend ce changement de comportement cellulaire présente de nombreuses lacunes. Un nouvel article du laboratoire de Joseph Kissil, PhD, professeur de médecine moléculaire à Scripps Research en Floride, fournit de nouvelles perspectives importantes.
Écriture Recherche contre le cancer, un journal de l'American Association for Cancer Research, Kissil et ses collègues offrent de nouveaux détails sur la façon dont le signal « stop-croissance » se déploie pendant le contact de cellule à cellule, et comment la perturbation de ce signal « stop-croissance » peut promouvoir le cancer.
Un acteur clé est une protéine appelée YAP, un régulateur de l'expression des gènes. Le YAP est un effecteur majeur d'une voie connue sous le nom de voie Hippo, ainsi nommée d'après les généticiens qui ont découvert que les mutations du gène HPO produisaient une prolifération tissulaire bosselée de type hippopotame dans les modèles de mouches des fruits.
Les cellules saines et les organes en développement «savent» quand ils devraient se développer et quand ils devraient cesser de croître, sur la base de plusieurs molécules de signalisation. Ces signaux sont transmis par YAP et la voie Hippo.
Retrouver ces signaux est non seulement essentiel pour comprendre notre biologie de base, mais pour trouver de nouvelles façons d'attaquer les cancers avec des thérapies de précision, explique Kissil.
L'augmentation de la densité cellulaire active normalement un changement dans la signalisation cellulaire. Il le fait via une élévation de la protéine impliquée dans l'initiation de l'inhibition de contact, p27. Mais une voie Hippo perturbée interfère avec le comportement normal de YAP et bloque la montée de p27 attendue.
Kissil dit que l'équipe a été surprise de trouver YAP dans le rôle inhabituel de l'arrêt de la transcription des gènes. Des études antérieures ont suggéré que YAP est un activateur de gènes qui favorisent la croissance cellulaire. La réalité s'est révélée beaucoup plus complexe.
Ce que nous montrons ici, c'est que YAP peut également désactiver les gènes, pas seulement les activer. Il arrête les gènes qui, autrement, empêcheraient les cellules de proliférer. «
Joseph Kissil, PhD, professeur de médecine moléculaire, Scripps Research
En fin de compte, comme une ligne de métro en panne, la perturbation de la voie Hippo à tout moment peut rediriger le comportement de la cellule, loin de l'inhibition du contact. La découverte du double rôle de YAP en tant que promoteur et répresseur de la transcription des gènes fournit des informations importantes dans les efforts pour fabriquer des médicaments contre le cancer qui agissent sur YAP.
« Lorsque nous ciblons le YAP dans le cancer, nous ciblons sa fonction d'activateur du cancer, mais nous savons maintenant que nous devons également tenir compte de ses fonctions suppressives », a déclaré Kissil. « Nous devons considérer à la fois l'activation et la répression. »
Pour trouver les acteurs qui interagissent avec YAP et jouent un rôle fonctionnel dans la promotion de la croissance du cancer, il a fallu utiliser une technique bioinformatique à l'échelle du génome appelée ChIP-seq. Le travail a impliqué une collaboration avec les laboratoires de Matthew Pipkin, PhD, de Scripps Research en Floride, et Michael Kareta, PhD, de Sanford Research à Sioux Falls, Dakota du Sud.
Ils ont utilisé ChIP-seq pour cartographier les relations de chevauchement des gènes liés à YAP, qui se comptent par milliers.
Ils ont travaillé spécifiquement dans les cellules humaines de Schwann, qui sont des cellules nerveuses périphériques qui produisent la myéline isolante autour des nerfs, mais les résultats devraient s'appliquer à d'autres cancers, explique Kissil.
L'équipe a examiné YAP dans le contexte du surpeuplement cellulaire. Ils ont appris que le rôle de YAP implique le recrutement d'autres protéines en interaction qui incluent YY1, également connu sous le nom de Yin-Yang 1, EZH2 et un complexe protéique appelé PRC2.
Celles-ci seront également importantes à étudier plus avant, dit Kissel, ainsi que l'interaction de ces acteurs dans le contexte de la résistance aux médicaments contre le cancer.
La source:
Institut de recherche Scripps