Sarah Cohen, PhD, chercheuse à l’École de médecine de l’UNC, et Ian Windham, ancien doctorant du laboratoire Cohen, ont fait une nouvelle découverte sur l’apolipoprotéine E (APOE) – le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive.
Les personnes âgées qui ont hérité de leurs parents d’une variante génétique appelée APOE4 courent un risque deux à trois fois plus élevé de développer une maladie neurodégénérative à apparition tardive. Si les chercheurs parviennent à mieux comprendre comment APOE4 affecte les cellules cérébrales, cela pourrait les aider à concevoir des traitements efficaces et à cibler les mécanismes à l’origine du risque accru de maladie.
Cohen et Windham ont réalisé une étude exceptionnellement approfondie d’une durée de cinq ans pour mieux comprendre et visualiser la relation entre APOE4, la maladie d’Alzheimer et les grosses molécules appelées lipides dans le cerveau.
« Nous avons découvert que les cellules cérébrales appelées astrocytes sont plus vulnérables aux dommages et peuvent même devenir dysfonctionnelles lorsque APOE4 entoure leurs centres de stockage lipidiques », a déclaré Cohen, professeur adjoint de biologie cellulaire et de physiologie et auteur principal de l’article publié dans le journal. Journal de biologie cellulaire. « Ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi APOE4 augmente exactement le risque de maladie d’Alzheimer au niveau cellulaire. »
Le rôle des lipides dans le cerveau
Soixante pour cent de la masse sèche du cerveau est composée de lipides, qui jouent des rôles importants dans le cerveau, comme le stockage de l’énergie cellulaire et la formation de myéline, la substance qui entoure et isole les neurones. Les lipides peuvent être trouvés dans des compartiments spécialisés de stockage des graisses appelés gouttelettes lipidiques au sein des astrocytes.
Aussi utiles qu’ils puissent être, les lipides peuvent également devenir toxiques si les conditions sont réunies. Lorsqu’ils sont excités ou stressés, les neurones libèrent des lipides toxiques dans l’environnement. Les astrocytes sont chargés de nettoyer les lipides toxiques flottants et d’empêcher leur accumulation dans le cerveau.
Si les astrocytes venaient à être endommagés ou dysfonctionnels de quelque manière que ce soit, ils ne pourraient pas effectuer leurs tâches de nettoyage. En conséquence, d’autres cellules cérébrales, appelées microglies, ne peuvent pas non plus nettoyer les plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau, un autre facteur déterminant de la maladie d’Alzheimer.
Voir APOE en temps réel
L’APOE est produite par les astrocytes. Tout comme un taxi ou Uber, la protéine supervise la libération et le transport des lipides entre les types de cellules du cerveau. Windham et Cohen voulaient voir ce qui se passe exactement avec les lipides présents dans les astrocytes. Windham a mené la charge en créant un système d’étiquetage et d’étiquetage qui leur permettrait de voir les entrailles des astrocytes en action au microscope.
Le marquage de l’APOE avec une protéine fluorescente verte nous a permis de voir les différents endroits où l’APOE va à l’intérieur des cellules vivantes. »
Ian Indham, maintenant boursier postdoctoral à l’Université Rockefeller et premier auteur de l’article
L’équipe a d’abord nourri les astrocytes avec de l’acide oléique, un acide gras oméga-9 naturellement produit dans l’organisme. À l’aide d’un microscope, l’équipe a observé la formation habituelle de gouttelettes lipidiques. APOE4, étonnamment, s’est glissé sur les gouttelettes lipidiques comme un aimant et a modifié la forme et la taille des gouttelettes.
Il est devenu tout à fait clair pour les chercheurs qu’APOE4 peut échapper à la sécrétion, s’enfermer dans les astrocytes et migrer vers les gouttelettes lipidiques présentes dans les astrocytes. Windham et Cohen émettent l’hypothèse que la composition modifiée des gouttelettes lipidiques pourrait provoquer un dysfonctionnement des astrocytes et affecter la capacité de la microglie à éliminer la bêta-amyloïde.
Lipides : la prochaine frontière
Cependant, des recherches supplémentaires doivent être effectuées pour connaître les détails. Cohen espère que leurs découvertes mettront davantage l’accent sur le rôle des gouttelettes lipidiques dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.
« Dans le premier article d’Alois Alzheimer, il a décrit trois caractéristiques de la maladie neurodégénérative : les plaques bêta-amyloïdes, les enchevêtrements de tau et les accumulations de lipides », a déclaré Cohen. « Les deux premiers ont retenu beaucoup d’attention. La prochaine frontière est celle des lipides. L’APOE étant le plus grand facteur de risque génétique, nous pensons qu’elle contient des indices sur la manière dont les lipides s’intègrent dans l’histoire. »
