Dans la première étude utilisant le séquençage du génome entier (WGS) pour découvrir des variantes génomiques rares associées à la maladie d’Alzheimer (MA), les chercheurs ont identifié 13 de ces variantes (ou mutations). Dans une autre découverte nouvelle, cette étude établit de nouveaux liens génétiques entre la MA et la fonction des synapses, qui sont les jonctions qui transmettent des informations entre les neurones, et la neuroplasticité, ou la capacité des neurones à réorganiser le réseau neuronal du cerveau. Ces découvertes pourraient aider à guider le développement de nouvelles thérapies pour cette maladie neurologique dévastatrice.
Des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), de la Harvard TH Chan School of Public Health et du Beth Israel Deaconess Medical Center rapportent ces résultats dans Alzheimer et démence: le journal de l’Association Alzheimer.
Au cours des quatre dernières décennies, l’HGM a été le pionnier de la recherche sur les origines génétiques de la MA, dirigée par Rudolph Tanzi, PhD, vice-président de la neurologie et directeur de l’unité de recherche sur la génétique et le vieillissement de l’hôpital. Notamment, Tanzi et ses collègues ont co-découvert des gènes qui provoquent l’apparition précoce (avant 60 ans) de la MA familiale (c’est-à-dire une forme qui fonctionne dans les familles), y compris le précurseur de la protéine amyloïde (A4) (APP) et les gènes de la préséniline ( PSEN1 et PSEN2). Les mutations de ces gènes entraînent une accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau, une caractéristique de la MA.
Les 30 variantes suivantes du gène de la MA qui ont été découvertes sont principalement liées à une inflammation chronique du cerveau (ou neuroinflammation), ce qui augmente également le risque de cette maladie cognitive. Cependant, la perte de synapses est le changement neurologique qui est le plus étroitement corrélé à la gravité de la démence dans la maladie d’Alzheimer, mais aucun lien génétique clair entre la maladie et ces connexions vitales n’avait été identifié auparavant. «Il a toujours été assez surprenant que les criblages du génome entier n’aient pas identifié les gènes d’Alzheimer qui sont directement impliqués dans les synapses et la neuroplasticité», dit Tanzi.
Avant cet article, l’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) était le principal outil utilisé pour identifier les gènes de la MA. Dans un GWAS, les génomes de nombreux individus sont scannés à la recherche de variantes génétiques communes qui surviennent plus fréquemment chez les personnes atteintes d’une maladie donnée, telle que la MA. Mais à ce jour, les variantes génétiques courantes associées à la maladie d’Alzheimer ont représenté moins de la moitié de l’héritabilité de la MA. Un GWAS standard manque les rares variantes de gènes (celles qui se produisent dans moins de 1% de la population), un problème résolu par le WGS, qui scanne chaque bit d’ADN dans un génome.
Cet article nous amène à la prochaine étape de la découverte du gène de la maladie en nous permettant d’examiner la séquence entière du génome humain et d’évaluer les variantes génomiques rares, ce que nous ne pouvions pas faire auparavant. «
Dmitry Prokopenko, PhD, Centre McCance pour la santé du cerveau de l’HGM, auteur principal de l’étude
Identifier les mutations génétiques moins courantes qui augmentent le risque de MA est important car elles peuvent contenir des informations critiques sur la biologie de la maladie, dit Tanzi. «Les variantes de gènes rares sont la matière noire du génome humain», dit-il, et il y en a beaucoup: sur les trois milliards de paires de bases nucléotidiques qui forment un ensemble complet d’ADN, chaque personne a 50 à 60 millions de variantes de gènes. -et 77% sont rares.
Dans leur quête pour trouver des variantes rares du gène de la MA, Tanzi, Prokopenko et leurs collègues ont effectué des analyses WGS sur les génomes de 2 247 personnes de 605 familles comprenant plusieurs membres ayant reçu un diagnostic de MA. Ils ont également analysé des ensembles de données WGS sur 1 669 personnes non apparentées. L’étude a identifié 13 variantes de gènes rares auparavant inconnues associées à la MA. De manière frappante, ces variantes génétiques étaient associées au fonctionnement des synapses, au développement des neurones et à la neuroplasticité.
«Avec cette étude, nous pensons avoir créé un nouveau modèle pour aller au-delà du GWAS standard et de l’association de la maladie avec des variantes génomiques communes, dans lequel vous manquez une grande partie du paysage génétique de la maladie», déclare Tanzi, qui voit le potentiel de leurs méthodes à utiliser pour étudier la génétique de nombreuses autres conditions. De plus, il envisage d’utiliser «Alzheimer’s in a dish» – des modèles de culture cellulaire en trois dimensions et des organoïdes cérébraux que lui et ses collègues ont développés au cours de la dernière décennie – pour explorer ce qui se passe lorsque les mutations rares identifiées par cet article sont insérées dans les neurones. . «Cela pourrait nous guider dans la découverte de nouveaux médicaments», déclare Tanzi.
La source:
Hôpital général du Massachusetts
