La première méthode de culture de cellules souches produisant un modèle complet des premiers stades du système nerveux central humain a été développée par une équipe d’ingénieurs et de biologistes de l’Université du Michigan, de l’Institut des sciences Weizmann et de l’Université de Pennsylvanie.
Des modèles comme celui-ci ouvriront les portes à la recherche fondamentale pour comprendre le développement précoce du système nerveux central humain et comment il pourrait mal se passer dans différents troubles.
Jianping Fu, professeur de génie mécanique à l’UM et auteur correspondant de l’étude dans Nature
Le système est un exemple de cultures de cellules souches organoïdes humaines en 3D qui reflètent les propriétés structurelles et fonctionnelles clés des systèmes organiques humains, mais qui sont des copies partielles ou imparfaites.
« Nous essayons de comprendre non seulement la biologie fondamentale du développement du cerveau humain, mais aussi les maladies : pourquoi nous souffrons de maladies liées au cerveau, leur pathologie et comment nous pouvons proposer des stratégies efficaces pour les traiter », a déclaré Guo-Li Ming, qui, avec Hongjun Song, professeurs Perelman de neurosciences à l’UPenn et co-auteurs de l’étude, a développé des protocoles pour cultiver et guider les cellules et caractérisé les caractéristiques structurelles et cellulaires du modèle.
Par exemple, les organoïdes développés à partir de cellules souches dérivées de patients peuvent être utilisés pour identifier les médicaments offrant le traitement le plus efficace. Déjà, les organoïdes du cerveau humain et de la moelle épinière sont utilisés pour étudier les maladies neurologiques et neuropsychiatriques, mais ils imitent souvent une partie du système nerveux central et sont désorganisés. Le nouveau modèle, en revanche, récapitule simultanément le développement des trois sections du cerveau embryonnaire et de la moelle épinière, un exploit qui n’a pas été réalisé dans les modèles précédents.
« Le système lui-même est vraiment révolutionnaire », a déclaré Orly Reiner, titulaire de la chaire de neurochimie Berstein-Mason chez Weizmann et co-auteur de l’étude qui a développé des outils cellulaires pour identifier les types de cellules neurales dans le modèle. « Un modèle qui imite cette structure et cette organisation n’a jamais été réalisé auparavant, et il offre de nombreuses possibilités pour étudier le développement du cerveau humain et en particulier les maladies cérébrales développementales. »
Bien que le modèle soit fidèle à de nombreux aspects du développement précoce du cerveau et de la moelle épinière, l’équipe note plusieurs différences importantes. D’une part, la formation du tube neural – la toute première étape du développement du système nerveux central – est très différente. Le modèle ne peut pas être utilisé pour simuler des troubles résultant d’une mauvaise fermeture du tube neural, comme le spina bifida.
Au lieu de cela, le modèle a commencé avec une rangée de cellules souches à peu près de la taille du tube neural trouvé dans un embryon de 4 semaines, soit environ 4 millimètres de long et 0,2 millimètres de large. L’équipe a collé les cellules sur une puce dotée de minuscules canaux qu’elle a utilisé pour introduire des matériaux permettant aux cellules souches de se développer et de les guider vers la construction d’un système nerveux central.
L’équipe a ensuite ajouté un gel qui a permis aux cellules de se développer en trois dimensions et des signaux chimiques qui les ont poussées à devenir les précurseurs des cellules neurales. En réponse, les cellules ont formé une structure tubulaire. Ensuite, l’équipe a introduit des signaux chimiques qui ont aidé les cellules à identifier où elles se trouvaient dans la structure et à progresser vers des types cellulaires plus spécialisés. En conséquence, le système s’est organisé pour imiter le cerveau antérieur, le cerveau moyen, le cerveau postérieur et la moelle épinière d’une manière qui reflète le développement embryonnaire.
« En tant qu’ingénieur, le défi consiste à apprendre le développement neuronal et la biologie des cellules souches », a déclaré Xufeng Xue, premier auteur de l’étude et chercheur postdoctoral en génie mécanique UM. « C’était un effort d’équipe pour y parvenir, avec des collaborateurs incroyables à l’UPenn et à Weizmann. »
L’équipe a cultivé les cellules pendant 40 jours, simulant le développement du système nerveux central jusqu’à environ 11 semaines après la fécondation. Durant cette période, l’équipe a pu démontrer le rôle de gènes spécifiques dans le développement de la moelle épinière et apprendre comment certains types de cellules du système nerveux humain primitif se différencient en différentes cellules dotées de fonctions spécialisées.
« Dans de nombreux cas, les modèles animaux ne récapitulent tout simplement ni les caractéristiques ni le degré de gravité observés dans les maladies du cerveau humain telles que la microcéphalie », a déclaré Song. « Même les primates non humains ne sont pas les mêmes. Ainsi, dans le contexte de la biologie des maladies et des stratégies de traitement, un modèle de cellule humaine est presque irremplaçable.
L’équipe prévoit d’appliquer le modèle pour étudier différentes maladies du cerveau humain à l’aide de cellules souches dérivées de patients.
Xue espère continuer à utiliser ce modèle pour étudier l’interaction entre différentes parties du cerveau au cours du développement. Il s’intéresse également à l’étude de la manière dont le cerveau envoie des instructions de mouvement via la moelle épinière. Cette piste de recherche, qui pourrait apporter un nouvel éclairage sur des troubles comme la paralysie, nécessiterait que les neurones se connectent en circuits de travail, ce qui n’a pas été observé dans cette étude.
Insoo Hyun, bioéthicien au Musée des sciences de Boston qui n’a pas participé à l’étude, note que des expériences comme celles-ci sont examinées de près avant d’être autorisées à aller de l’avant.
« Les groupes de recherche doivent être clairs sur la question scientifique à laquelle ils tentent de répondre et sur le fait que le degré de développement qu’ils autorisent dans le modèle est le minimum pour répondre à la question », a-t-il déclaré.
Le modèle n’inclut pas les nerfs périphériques ni les circuits neuronaux fonctionnels, caractéristiques essentielles à la capacité des humains à faire l’expérience de notre environnement et à traiter cette expérience.
L’étude a été financée par la Michigan-Cambridge Collaboration Initiative, l’Université du Michigan, l’État du Michigan, le Dr Miriam et la Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, la National Science Foundation et les National Institutes of Health.
La recherche est conforme aux lignes directrices 2021 pour la recherche sur les cellules souches et la traduction clinique recommandées par la Société internationale pour la recherche sur les cellules souches. Tous les protocoles utilisés dans ce travail ont été approuvés par le Comité de surveillance de la recherche sur les cellules souches pluripotentes humaines de l’Université du Michigan, Ann Arbor.
L’équipe a déposé une demande de protection par brevet avec l’aide d’UM Innovation Partnerships et recherche des partenaires pour commercialiser la technologie.
