Les scientifiques du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont identifié 16 gènes que les cellules cancéreuses du sein utilisent pour survivre dans le sang après avoir échappé aux régions pauvres en oxygène d'une tumeur. Chacune constitue une cible thérapeutique potentielle pour stopper la récidive du cancer, et une – MUC1 – est déjà en essai clinique.
La recherche a été publiée en ligne le 28 septembre dans la revue Communications naturelles.
Au plus profond d’une tumeur, remplie de cellules à division rapide, les cellules cancéreuses sont confrontées à un manque d’oxygène, une condition appelée hypoxie. Les cellules cancéreuses qui survivent à ces environnements difficiles finissent par chercher ce qu'elles ont manqué, se dirigeant lentement vers la circulation sanguine riche en oxygène et semant souvent des métastases ailleurs dans le corps, explique l'auteur principal de l'étude, Daniele Gilkes, Ph.D., professeur adjoint d'oncologie. à Johns Hopkins.
L'équipe a identifié 16 gènes responsables de cette protection contre les espèces réactives de l'oxygène, « qui constituent un stress qui se produit lorsque les cellules pénètrent dans la circulation sanguine », explique Gilkes. « Bien que les cellules hypoxiques soient localisées dans ce que nous appelons la région périnécrotique d'une tumeur – ; ce qui signifie qu'elles sont assises juste à côté de cellules mortes – ; nous pensons qu'elles sont capables de migrer vers des niveaux (d'oxygène) plus élevés où elles peuvent réellement trouver la circulation sanguine », dit-elle. « Les cellules capables de survivre à des concentrations d'oxygène très faibles réussissent mieux à survivre dans le sang. C'est ainsi que, même après l'ablation d'une tumeur, nous constatons parfois que des cellules cancéreuses se sont installées ailleurs dans le corps. Des niveaux d'oxygène plus faibles dans une tumeur est en corrélation avec un pire pronostic.
Les scientifiques ont cherché à savoir ce qui aide ces cellules post-hypoxiques à survivre dans un environnement qui tuerait d'autres cellules cancéreuses, et quels gènes étaient activés pour faciliter la survie.
Dans des études en laboratoire, l'équipe de Gilkes a codé en couleur les cellules hypoxiques en vert, puis a appliqué une technique appelée transcriptomique spatiale pour identifier les gènes activés dans la région périnécrotique et ceux qui sont restés activés lorsque les cellules ont migré vers des régions tumorales plus oxygénées. Ils ont comparé les cellules des tumeurs primaires de souris avec celles qui étaient entrées dans la circulation sanguine ou dans les poumons. Un sous-ensemble de gènes induits par l’hypoxie a continué à être exprimé longtemps après que les cellules cancéreuses se soient échappées de la tumeur initiale.
Les résultats suggèrent la possibilité d’une sorte de souvenir de l’exposition à des conditions hypoxiques. »
Daniele Gilkes, Ph.D., professeur adjoint d'oncologie à Johns Hopkins
La nouvelle recherche a montré une disparité entre ce qui se passe dans les modèles de laboratoire et ce qui se passe dans le corps humain, résolvant ainsi un mystère qui intriguait les scientifiques. Lorsque les cellules d’une boîte sont hypoxiques et retrouvent des niveaux élevés d’oxygène en peu de temps, elles ont tendance à arrêt exprimer les gènes (induits par l'hypoxie) et revenir à la normale. Cependant, dans les tumeurs, l’hypoxie peut être davantage une maladie chronique qu’aiguë. Lorsque l'équipe de Gilkes a exposé les cellules à l'hypoxie pendant une période plus longue – ; cinq jours suffisaient généralement – ; ils ont imité ce qui se passait dans les modèles de souris.
Les résultats étaient particulièrement prédictifs pour le cancer du sein triple négatif (CSTN), qui présente un taux de récidive élevé. Les chercheurs ont découvert que les biopsies de patients atteints de TNBC qui avaient récidivé dans les trois ans présentaient des niveaux plus élevés d'une protéine appelée MUC1.
Dans le cadre de leur modèle de recherche, Gilkes et son équipe ont bloqué MUC1 en utilisant un composé appelé GO-203 pour voir s'il réduirait la propagation des cellules cancéreuses du sein vers les poumons. Leur objectif était d’éliminer spécifiquement les cellules métastatiques agressives post-hypoxiques.
« Si nous réduisions le niveau de MUC1 dans ces cellules hypoxiques, elles n'étaient plus capables de survivre dans la circulation sanguine ou en présence d'espèces réactives de l'oxygène, et elles formaient moins de métastases chez la souris », explique Gilkes. Cependant, d'autres facteurs entrent en jeu, dit-elle, et des recherches supplémentaires sera nécessaire pour voir si cette découverte est vraie pour tous les types de cancer.
Un essai clinique de phase I/II ciblant MUC1 pour les patients atteints de cancers avancés dans une variété de types de tumeurs solides – ; y compris ceux trouvés dans le cancer du sein, de l'ovaire et colorectal – ; est en cours, dit Gilkes.
Les co-auteurs de l'étude étaient Inês Godet, Harsh Oza, Yi Shi, Natalie Joe, Alyssa Weinstein, Jeanette Johnson, Michael Considine, Swathi Talluri, Jingyuan Zhang, Reid Xu, Steven Doctorman, Genevieve Stein-O'Brien, Luciane Kagohara, Cesar Santa. -Maria et Elana Fertig, de Johns Hopkins, et Delma Mbulaiteye du programme NIDDK STEP-UP des National Institutes of Health.
Le travail a été financé par la Fondation Jayne Koskinas Ted Giovanis pour la santé et la politique, le numéro de subvention NCI/SKCCC Core P50CA006973, le numéro de subvention NCI 5U01CA253403-03 et le National Cancer Center.
Santa-Maria a reçu des fonds de recherche d'AstraZeneca, GSK/Tesaro, Merck, Gilead, Celldex, BMS et Pfizer, ainsi que des honoraires de consultation de Seattle Genetics. Fertig siège au conseil consultatif scientifique de Resistance Bio, est consultant pour Merck et Mestag Therapeutics et a reçu un financement de recherche d'Abbvie, Inc. et de Roche/Genentech. Ces relations sont gérées par l'Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d'intérêts.
