Des chercheurs découvrent un nouveau mécanisme de survie cellulaire dans la leucémie lymphoïde chronique

Revue par Emily Henderson, B.Sc.30 sept 2020

Des chercheurs de l'Institut Wistar ont découvert un mécanisme utilisé par les cellules de leucémie lymphoïde chronique (LLC) pour leur survie. Selon l'étude, publiée en ligne dans Immunologie cellulaire et moléculaire, les cellules B malignes refusent l'expression de la protéine STING pour permettre une expression accrue du récepteur des cellules B à leur surface.

Le STING est situé sur la membrane du réticulum endoplasmique (RE), l'usine de fabrication et de conditionnement des protéines cellulaires, et est essentiel pour détecter la présence d'ADN dans le cytoplasme, qui peut être associée à des anomalies cellulaires ou à une infection par des virus et des bactéries intracellulaires. En réponse à ces conditions, le STING favorise la production d'interférons de type I et d'autres molécules pro-inflammatoires pour renforcer l'immunité. En raison de cette fonction, l'activation de STING a été proposée comme stratégie d'immunothérapie contre le cancer et les maladies infectieuses.

Le laboratoire de Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., professeur au programme d'immunologie, de microenvironnement et de métastase de Wistar, étudie le rôle du STING dans le contexte de la différenciation des cellules B et de la LLC. Ils ont précédemment découvert que l'activation de STING par des agonistes induisait la mort cellulaire dans les cellules B normales et malignes.

Les cellules CLL malignes ont généralement de faibles niveaux de STING et une forte signalisation des récepteurs des cellules B (BCR) qui soutient leur survie. Nous avons exploré le rôle de STING dans la différenciation des cellules BCR et B et découvert que la réduction de l'expression de STING pourrait contribuer au phénotype de signalisation BCR robuste dans les cellules CLL. « 

Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., auteur principal de l'étude

Pour étudier la fonction STING dans les cellules B, Hu et ses collègues ont généré deux modèles de souris génétiques hébergeant un mutant STING activé en permanence (STING V154M) et dépourvu de STING dans les cellules B (knockout STING spécifique des cellules B), respectivement. Les cellules B purifiées à partir de souris STING V154M avaient une expression et une signalisation BCR réduites lors de la stimulation, en raison de l'activation de la STING qui pourrait efficacement provoquer la destruction de la BCR par un mécanisme appelé dégradation associée à l'ER (ERAD).

En conséquence, le STING activé dans les cellules B a supprimé la formation de plasmocytes et la production d'anticorps. Inversement, les cellules B purifiées à partir de souris knock-out STING spécifiques des cellules B ont montré des niveaux plus élevés de BCR et une signalisation BCR plus robuste en réponse à la stimulation, et un déficit en STING dans les cellules B a favorisé la formation de plasmocytes et la production d'anticorps chez les souris.

«Nos études indiquent un nouveau rôle intrinsèque des cellules B du STING dans la régulation de la signalisation BCR et de la différenciation des cellules plasmatiques», a déclaré Chih-Hang Anthony Tang, MD, Ph.D., chercheur au laboratoire Hu et co-auteur correspondant de l’étude. « Nos résultats suggèrent également que les cellules CLL peuvent réguler à la baisse le STING pour promouvoir un signal BCR plus fort pour soutenir leur survie. »

Bien que la régulation négative de la STING soit également présente dans d'autres types de cancer, elle sert la tumeur à travers une fonction extrinsèque différente, réduisant la production d'interférons de type I et empêchant l'activation de l'immunité antitumorale.