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Les scientifiques de City of Hope ont identifié et développé deux petites molécules puissantes qui semblent supprimer la croissance tumorale dans plusieurs cancers, même lorsque d'autres traitements cessent de fonctionner, probablement en raison du développement d'une résistance aux médicaments.
Appelés CS1 (ou bisantrene) et CS2 (ou brequinar), ces composés inhibiteurs du cancer font partie d'une protéine connue sous le nom de « masse grasse et protéine associée à l'obésité ». Surnommée FTO, la protéine joue un rôle essentiel dans le développement et la progression du cancer, principalement parce qu'elle régule les cellules souches cancéreuses et l'évasion immunitaire. En d'autres termes, le FTO favorise la croissance, l'auto-renouvellement, les métastases et l'évasion immunitaire des cellules cancéreuses.
Les inhibiteurs du cancer que nous avons développés sont au moins 10 fois plus efficaces pour tuer les cellules de leucémie myéloïde aiguë que plusieurs inhibiteurs de FTO précédemment signalés. Dans un avenir proche, nous devrions utiliser ces deux composés seuls ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques tels que la thérapie ciblée, la chimiothérapie standard, l'immunothérapie ou la radiothérapie pour traiter les patients atteints de cancers à FTO élevé. «
Jianjun Chen, Ph.D., titulaire de la chaire de la Fondation de la famille Simms / Mann en biologie des systèmes à City of Hope et auteur correspondant de la nouvelle étude
Des exemples de cancers à FTO élevé comprennent la leucémie myéloïde aiguë (LMA), un cancer du cerveau agressif appelé glioblastome, le cancer du pancréas et le cancer du sein. L'étude, publiée dans la revue Cellule cancéreuse le 11 juin, donne un nouvel aperçu de la façon dont les cellules souches cancéreuses se reconstituent et une visibilité sur la façon dont le cancer échappe à notre système immunitaire. Il met en évidence la possibilité que le ciblage de la FTO avec des inhibiteurs puissants pourrait éventuellement devenir un traitement pour certains cancers.
Dans l'étude, les scientifiques de City of Hope ont démontré que les deux nouveaux composés inhibiteurs de FTO qu'ils avaient créés avaient de puissants effets anti-tumoraux et amélioraient considérablement la survie globale des souris atteintes de LMA ou d'une tumeur solide comme le cancer du sein.
On estime que 11 200 personnes devraient mourir des suites de la LMA en 2020. Le taux de survie à cinq ans est de 29%, selon les données du National Institutes of Health SEER. Le cancer du sein est le deuxième cancer le plus fréquent chez les femmes américaines.
Chen et ses collègues ont vu la nécessité de s'attaquer à ces gros problèmes. Le laboratoire Chen mène des recherches sur la modification de l'ARN dans le cancer depuis huit ans et est un pionnier dans ce domaine – développant des traitements personnalisés qui permettront la pratique de la médecine de précision. Le laboratoire a commencé à travailler sur le projet CS1 et CS2 il y a trois ans lorsque Chen est arrivé à City of Hope.
L'équipe de Chen a noté que de nombreux patients cancéreux ne répondent pas aux traitements actuellement disponibles tels que la chimiothérapie, la thérapie ciblée ou l'immunothérapie, ou qu'ils ont répondu à la thérapeutique au début mais rechutent plus tard en raison de cellules souches régénératrices du cancer et de la fuite de cellules cancéreuses de notre surveillance immunitaire.
Il s'avère que la modification du FTO ou l'utilisation de petites molécules pour inhiber le FTO interrompt la chaîne d'approvisionnement qui permet au cancer de se développer et de progresser. Des études ont montré qu'un traitement avec une dose relativement faible de CS1 ou CS2 (5 mg / kg / jour 10 fois tous les deux jours) pouvait, à tout le moins, doubler la survie médiane dans les modèles murins atteints de LMA. CS1 est devenu plus puissant après que le laboratoire de Chen ait mis une sorte de manchon dessus afin qu'il puisse contourner certaines barrières qui n'aiment pas les molécules à base d'eau.
« Notre étude suggère que la combinaison d'un traitement inhibiteur de FTO avec d'autres thérapies améliorera les résultats pour les patients car cette méthode éradiquera les cellules souches cancéreuses et les mécanismes qui suppriment le système immunitaire », a déclaré Rui Su, Ph.D., auteur principal de l'étude et assistant de recherche professeur au Département de biologie des systèmes à l'Institut de recherche Beckman de la ville de Hope.
CS1 et CS2 empêchent la FTO de se connecter aux ARN messagers cibles, y compris les gènes cancérigènes MYC et CEBPA, ainsi que le gène du point de contrôle immunitaire LILRB4.
Parce que CS1 (bisantrene) et CS2 (brequinar) ont été testés dans de multiples essais cliniques sous les apparences d'autres objectifs, Chen et ses collègues croient que cette recherche fondamentale a accès à une entrée d'autoroute qui accélérera son accès aux essais cliniques. Les National Institutes of Health (NIH) ont déjà financé la prochaine étape: le laboratoire Chen travaille à optimiser davantage CS1 et CS2 pour développer des composés inhibiteurs de FTO améliorés qui sont plus efficaces avec des effets secondaires minimes pour les humains.
