Le virus de la rage tue 59 000 personnes chaque année, dont beaucoup d’enfants. Certaines victimes, en particulier les enfants, ne réalisent pas qu’elles ont été exposées jusqu’à ce qu’il soit trop tard. Pour d’autres, le traitement intensif contre la rage est hors de question : le traitement n’est pas largement disponible et la dépense moyenne de 3 800 $ représente un fardeau économique inimaginable pour la plupart des gens dans le monde.
Les vaccins contre la rage, plutôt que les traitements, sont beaucoup plus abordables et plus faciles à administrer. Mais ces vaccins présentent également un énorme inconvénient :
Les vaccins contre la rage n’offrent pas de protection à vie. Vous devez faire booster vos animaux de compagnie tous les ans à trois ans. À l’heure actuelle, les vaccins contre la rage pour les humains et les animaux domestiques sont fabriqués à partir de virus tués. Mais ce processus d’inactivation peut déformer les molécules, de sorte que ces vaccins ne présentent pas la bonne forme au système immunitaire. Si nous fabriquions un vaccin mieux formé et mieux structuré, l’immunité durerait-elle plus longtemps ? »
Erica Ollmann Saphire, Ph.D., Professeur LJI
Saphire et son équipe, en collaboration avec une équipe dirigée par Hervé Bourhy, Ph.D., à l’Institut Pasteur, ont peut-être découvert la voie vers une meilleure conception des vaccins. Dans une nouvelle étude publiée dans Avancées scientifiquesles chercheurs partagent l’un des premiers regards à haute résolution sur la glycoprotéine du virus de la rage sous sa forme « trimérique » vulnérable.
« La glycoprotéine de la rage est la seule protéine que la rage exprime à sa surface, ce qui signifie qu’elle sera la cible principale des anticorps neutralisants lors d’une infection », déclare Heather Callaway, Ph.D., boursière postdoctorale LJI, qui sert de chercheur à l’étude. premier auteur.
« La rage est le virus le plus mortel que nous connaissions. Il fait tellement partie de notre histoire – ; nous vivons avec son spectre depuis des centaines d’années », ajoute Saphire, qui est également président et chef de la direction de LJI. « Pourtant, les scientifiques n’ont jamais observé l’organisation de sa molécule de surface. Il est important de comprendre cette structure pour fabriquer des vaccins et des traitements plus efficaces – et de comprendre comment la rage et d’autres virus similaires pénètrent dans les cellules. »
Rage le métamorphe
Les scientifiques ne savent pas exactement pourquoi les vaccins contre la rage n’offrent pas de protection à long terme, mais ils savent que ses protéines qui changent de forme sont un problème.
Comme un couteau suisse, la glycoprotéine de la rage a des séquences qui se déploient et se retournent vers le haut en cas de besoin. La glycoprotéine peut faire des allers-retours entre les formes pré-fusion (avant de fusionner avec une cellule hôte) et post-fusion. Il peut également s’effondrer, passant d’une structure trimère (où trois copies se rejoignent dans un faisceau) à un monomère (une copie par elle-même).
Ce changement de forme donne à la rage une sorte de cape d’invisibilité. Les anticorps humains sont construits pour reconnaître un site unique sur une protéine. Ils ne peuvent pas suivre lorsqu’une protéine se transforme pour masquer ou déplacer ces sites.
La nouvelle étude donne aux scientifiques une image critique de la bonne forme de glycoprotéine à cibler pour la protection des anticorps.
Capter enfin la glycoprotéine
Pendant trois ans, Callaway a travaillé pour stabiliser et congeler la glycoprotéine de la rage sous sa forme trimérique. Cette forme « pré-fusion » est la forme que prend la glycoprotéine avant d’infecter les cellules humaines.
Callaway a associé la glycoprotéine à un anticorps humain, ce qui l’a aidée à identifier un site où la structure virale est vulnérable aux attaques d’anticorps. Les chercheurs ont ensuite capturé une image 3D de la glycoprotéine à l’aide d’un équipement de microscope cryoélectronique de pointe au LJI.
La nouvelle structure 3D met en évidence plusieurs caractéristiques clés que les chercheurs n’avaient pas vues auparavant. Il est important de noter que la structure montre deux éléments clés de la structure du virus, appelés peptides de fusion, tels qu’ils apparaissent dans la vie réelle. Ces deux séquences relient le bas de la glycoprotéine à la membrane virale, mais se projettent dans la cellule cible lors de l’infection. Il est très difficile d’obtenir une image stable de ces séquences. En fait, d’autres chercheurs sur la rage ont dû les couper pour essayer d’obtenir des images de la glycoprotéine.
Callaway a résolu ce problème en capturant la glycoprotéine de la rage dans les molécules de détergent. « Cela nous a permis de voir comment les séquences de fusion sont attachées avant qu’elles ne se soulèvent pendant l’infection », explique Saphire.
Maintenant que les scientifiques ont une vision claire de cette structure virale, ils peuvent mieux concevoir des vaccins qui indiquent au corps comment fabriquer des anticorps pour cibler le virus.
« Au lieu d’être exposé à plus de quatre formes de protéines différentes, votre système immunitaire ne devrait vraiment en voir qu’une, la bonne », déclare Callaway. « Cela pourrait conduire à un meilleur vaccin. »
Prévenir une famille de virus
Saphire espère qu’une immunité plus forte et plus large pourrait aider les personnes en contact régulier avec des animaux, comme les vétérinaires et les travailleurs de la faune, ainsi que les milliards de personnes qui pourraient accidentellement entrer en contact avec un animal enragé. La rage est endémique sur tous les continents à l’exception de l’Antarctique et infecte de nombreuses espèces, notamment les chiens, les ratons laveurs, les chauves-souris et les mouffettes.
Ces nouveaux travaux pourraient également ouvrir la porte à un vaccin pour protéger contre l’ensemble du genre lyssavirus, qui comprend la rage et les virus similaires qui peuvent se propager entre les humains et d’autres mammifères.
La prochaine étape de ce travail consiste à capturer davantage d’images du virus de la rage et de ses proches avec des anticorps neutralisants. Callaway dit que les scientifiques travaillent sur la résolution de plusieurs de ces structures, ce qui pourrait révéler des cibles d’anticorps que les lyssavirus ont en commun.
« Parce que nous n’avions pas ces structures du virus de la rage dans cet état conformationnel auparavant, il a été difficile de concevoir un vaccin à large spectre », explique Callaway.
