Un simple bug d’estomac pourrait faire beaucoup de dégâts. Il y a 100 millions de neurones dispersés le long du tractus gastro-intestinal – directement dans la ligne de mire – qui peuvent être éliminés par des infections intestinales, conduisant potentiellement à une maladie gastro-intestinale à long terme.
Mais il peut y avoir un avantage à l’infection entérique. Une nouvelle étude révèle que les souris infectées par des bactéries ou des parasites développent une forme unique de tolérance assez différente de la réponse immunitaire des manuels. La recherche, publiée dans Cellule, décrit comment les macrophages intestinaux réagissent à une agression antérieure en protégeant les neurones entériques, les empêchant de mourir lorsque de futurs agents pathogènes frappent. Ces résultats peuvent finalement avoir des implications cliniques pour des conditions telles que le syndrome du côlon irritable, qui ont été liés à la mort incontrôlable des neurones intestinaux.
Nous décrivons une sorte de mémoire innée qui persiste après la disparition de l’infection primaire. Cette tolérance n’existe pas pour tuer les futurs agents pathogènes, mais pour faire face aux dommages causés par l’infection, en préservant le nombre de neurones dans l’intestin. »
Daniel Mucida, Université Rockefeller
Cause neuronale de décès
Connu sous le nom de « second cerveau » du corps, le système nerveux entérique abrite le plus grand dépôt de neurones et de cellules gliales en dehors du cerveau lui-même. Le propre système nerveux du tractus gastro-intestinal existe de manière plus ou moins autonome, sans apport significatif du cerveau. Il contrôle le mouvement des nutriments et des déchets par fiat, coordonnant les échanges de fluides locaux et le flux sanguin avec une autorité que l’on ne voit nulle part ailleurs dans le système nerveux périphérique.
Si suffisamment de ces neurones meurent, le tractus gastro-intestinal devient incontrôlable.
Mucida et ses collègues ont rapporté l’année dernière que les infections intestinales chez la souris peuvent tuer les neurones entériques des rongeurs, avec des conséquences désastreuses pour la motilité intestinale. À l’époque, les chercheurs ont noté que les symptômes du SCI reflètent étroitement ce que l’on pourrait s’attendre à voir lorsque les neurones entériques meurent en masse, ce qui soulève la possibilité que des infections intestinales par ailleurs mineures puissent décimer les neurones entériques chez certaines personnes plus que d’autres, conduisant à constipation et autres troubles gastro-intestinaux inexpliqués.
Les chercheurs se sont demandé si le corps disposait d’un mécanisme pour prévenir la perte neuronale après une infection. Dans des travaux antérieurs, le laboratoire avait en effet démontré que les macrophages de l’intestin produisent des molécules spécialisées qui empêchent les neurones de mourir en réponse au stress.
Une hypothèse a commencé à prendre forme. « Nous savions que les infections entériques provoquent une perte neuronale, et nous savions que les macrophages empêchent la mort des cellules neuronales », explique Mucida. « Nous nous sommes demandé si nous examinions vraiment une seule voie. Une infection antérieure active-t-elle ces macrophages pour protéger les neurones lors d’infections futures ? »
Bactéries contre parasites
Le boursier postdoctoral Tomasz Ahrends et d’autres membres du laboratoire ont d’abord infecté des souris avec une souche non létale de Salmonelle, une source bactérienne standard d’intoxication alimentaire. Les souris ont éliminé l’infection en une semaine environ, perdant un certain nombre de neurones entériques en cours de route. Ils ont ensuite infecté ces mêmes souris avec une autre bactérie d’origine alimentaire comparable. Cette fois, les souris n’ont subi aucune autre perte de neurones entériques, ce qui suggère que la première infection avait créé un mécanisme de tolérance qui a empêché la perte de neurones.
Les scientifiques ont découvert que les infections parasitaires courantes ont également un impact similaire. « Contrairement aux bactéries pathogènes, certains parasites comme les helminthes ont appris à vivre en nous sans causer de dommages excessifs aux tissus », dit-il. En effet, cette famille de parasites, qui comprend les douves, les ténias et les nématodes, infecte de manière plus subtile que les bactéries hautement hostiles. Mais ils induisent également une protection encore plus grande et plus étendue.
Lors d’une infection bactérienne primaire, a découvert Mucida, les neurones interpellent les macrophages, qui se précipitent vers la zone et protègent ses cellules vulnérables des attaques futures. Cependant, lorsqu’un helminthe s’insinue dans l’intestin, ce sont les cellules T qui recrutent les macrophages, les envoyant même dans des parties éloignées de l’intestin pour garantir que toute la gamme des neurones entériques est protégée des dommages futurs.
En fin de compte, par différentes voies, les infections bactériennes et helminthiques menaient toutes deux à la protection des neurones entériques.
Ensuite, Ahrends a répété les expériences sur des souris d’une animalerie. « Les animaux dans la nature ont probablement déjà eu certaines de ces infections », dit-il. « Nous nous attendrions à une tolérance prédéfinie à la perte neuronale. » En effet, ces animaux n’ont subi aucune perte neuronale due à une infection. « Ils avaient beaucoup d’helminthes en général », dit Mucida. « Les infections parasitaires faisaient leur travail, empêchant les pertes neuronales que nous avons vues chez des animaux isolés en laboratoire. »
Une intuition
Mucida espère maintenant déterminer l’impact précis de la perte neuronale dans le tractus gastro-intestinal. « Nous avons observé que les animaux consomment plus de calories sans prendre plus de poids après une perte neuronale », dit-il. « Cela peut signifier que la perte de neurones entériques a également un impact sur l’absorption des nutriments, l’apport métabolique et calorique. »
La perte neuronale peut avoir plus de conséquences que prévu », ajoute-t-il.
Mucida pense que cette recherche pourrait contribuer à une compréhension plus complète des causes sous-jacentes du SCI et des affections connexes. « Une spéculation est que le nombre de neurones entériques tout au long de votre vie est déterminé par les infections de la petite enfance, qui vous empêchent de perdre des neurones après chaque infection ultérieure », explique Mucida.
Les personnes qui, pour une raison quelconque, ne développent pas de tolérance peuvent continuer à perdre des neurones entériques tout au long de leur vie à chaque infection ultérieure. De futures études exploreront des méthodes alternatives de protection des neurones entériques, ouvrant, espérons-le, la voie à des thérapies.
