Dans le cadre d'un premier essai de phase 1 chez 15 patients, une thérapie unique d'édition génique CRISPR-Cas9 a réduit en toute sécurité le cholestérol LDL et les triglycérides chez les personnes souffrant de troubles lipidiques difficiles à traiter, selon une présentation scientifique préliminaire de dernière minute aujourd'hui lors des sessions scientifiques 2025 de l'American Heart Association. mises à jour de la pratique clinique fondée sur des données probantes en science cardiovasculaire.
Cet essai a testé CTX310™, un traitement expérimental d'édition de gènes CRISPR-Cas9 administré sous forme de perfusion unique. CTX310 utilise de minuscules particules à base de graisse pour transporter le mécanisme d’édition CRISPR dans le foie, où il désactive un gène appelé protéine 3 de type angiopoïétine (ANGPTL3). La désactivation de ce gène réduit le cholestérol LDL (« mauvais ») et les triglycérides, deux graisses sanguines liées aux maladies cardiaques. On sait que les personnes nées avec des mutations naturelles qui désactivent ANGPTL3 ont des taux de cholestérol et de triglycérides faibles tout au long de leur vie, sans effets nocifs apparents, et un risque plus faible de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse au cours de leur vie.
CRISPR-Cas9 est un type de technologie d’édition génétique qui peut modifier durablement l’ADN à l’intérieur des cellules. Pour cette raison, la Food and Drug Administration des États-Unis recommande une surveillance de la sécurité à long terme, généralement jusqu'à 15 ans, pour toutes les études utilisant des thérapies basées sur CRISPR.
Dans cet essai, les taux de cholestérol LDL et de triglycérides ont chuté dans les deux semaines suivant le traitement et sont restés bas pendant au moins 60 jours. Les chercheurs ont déclaré que les résultats étaient plus forts que prévu : une baisse de 30 à 40 % aurait été un succès ; cependant, le CTX310 a réduit le cholestérol LDL et les triglycérides de près de 50 % ou plus en moyenne à la dose la plus élevée. Il s’agit surtout du premier traitement permettant d’obtenir des réductions importantes du cholestérol LDL et des triglycérides en même temps, une avancée majeure pour les patients présentant à la fois un taux de cholestérol élevé et un taux élevé de triglycérides (appelés troubles lipidiques mixtes), qui présentent souvent des élévations des deux.
C’est vraiment sans précédent. Un traitement unique qui réduit simultanément le cholestérol LDL et les triglycérides. Si elle est confirmée par des essais plus vastes, cette approche unique pourrait transformer les soins prodigués aux personnes souffrant de troubles lipidiques permanents et réduire considérablement le risque cardiovasculaire. »
Luke J. Laffin, MD, auteur principal de l'étude et cardiologue préventif, Cleveland Clinic
Résultats clés :
- Le cholestérol LDL et les triglycérides ont été réduits jusqu'à 60 % à la dose la plus élevée.
- Les réductions sont apparues au cours des deux premières semaines de traitement et ont été maintenues pendant au moins 60 jours, dernières données de suivi incluses dans cette analyse.
- Trois participants ont présenté des réactions mineures liées à la perfusion, telles que des maux de dos et des nausées, résolues grâce aux médicaments, et un participant présentant des enzymes hépatiques élevées lors du dépistage a présenté une nouvelle augmentation temporaire des enzymes hépatiques qui a duré quelques jours et est revenue à la normale sans aucun traitement.
- Aucun problème de sécurité grave ou à long terme n'a été observé chez les participants à ce jour. Une surveillance de la sécurité à plus long terme est en cours.
« L'observance d'un traitement hypocholestérolémiant est l'un des plus grands défis dans la prévention des maladies cardiaques », a déclaré Steven E. Nissen, MD, FAHA, co-auteur de l'étude et directeur académique du Cleveland Clinic Heart, Vascular and Thoracic Institute. « De nombreux patients arrêtent de prendre leurs médicaments contre le cholestérol au cours de la première année. La possibilité d'un traitement unique ayant des effets durables pourrait constituer une avancée clinique majeure. »
Contexte et conception de l'étude :
- Premier essai chez l'homme du CTX310, administré en perfusion intraveineuse unique à des doses de 0,1 à 0,8 mg/kg au cours d'une perfusion unique, après un prétraitement par corticostéroïdes et antihistaminiques.
- Dans cette étude à dose croissante, chaque participant a reçu une seule perfusion intraveineuse de CTX310 à l'un des cinq niveaux de dose.
- Les participants à l'étude étaient 15 adultes, âgés de 18 à 75 ans, avec un âge médian de 53 ans ; 13 participants masculins et 2 participants féminins.
- Tous les participants présentaient des taux de lipides élevés malgré les thérapies maximales tolérées, dont un souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HF) (une forme rare et héréditaire de cholestérol très élevé) ; cinq avec FH hétérozygote ; un avec une dyslipidémie mixte (hypercholestérolémie et triglycérides) ; et deux participants souffrant d'hypertriglycéridémie sévère (triglycérides sanguins très élevés).
- L’étude a été menée entre juin 2024 et août 2025 sur six sites en Australie, en Nouvelle-Zélande et au Royaume-Uni.
- Les participants ont été suivis pour vérifier la sécurité du traitement, la façon dont la thérapie génique était traitée dans le corps et les taux de cholestérol et de triglycérides. Tous les patients ont bénéficié d'un suivi de sécurité d'au moins 60 jours pour être inclus dans le seuil d'analyse de cette étude en septembre 2025.
- Les patients seront surveillés pendant un an dans le cadre de cet essai, avec un suivi supplémentaire de sécurité à long terme pendant 15 ans, comme recommandé par la FDA pour toutes les thérapies basées sur CRISPR.
« Cela a été une excellente occasion de réaliser une première étude cruciale d'édition génique chez l'homme sur ANGPTL3 chez des patients en Australie et en Nouvelle-Zélande », a déclaré Stephen J. Nicholls, chercheur principal de l'étude et directeur du Victorian Heart Institute de l'Université Monash.
Un taux de cholestérol élevé est un facteur de risque majeur de maladies cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux, principales causes de décès dans le monde. Selon les statistiques 2025 sur les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux de l'American Heart Association, environ 86,4 millions d'adultes américains (environ 35 %) ont un taux de cholestérol total de 200 mg/dL ou plus. L'Association a récemment lancé l'initiative Lower Your LDL Cholesterol Now™, un effort national de trois ans visant à aider les survivants d'une crise cardiaque et d'un accident vasculaire cérébral à mieux comprendre leur taux de cholestérol LDL, à améliorer les tests et à soutenir l'observance du traitement. Une enquête récente a révélé que si 75 % des survivants ont déclaré avoir un taux de cholestérol élevé, près de la moitié ne connaissaient pas leur taux de LDL, mais 98 % ont déclaré qu'ils feraient vérifier leur taux de cholestérol si un professionnel de la santé le leur recommandait.
Cette étude présentait plusieurs limites, en particulier en tant qu'essai précoce d'innocuité et d'efficacité mené auprès d'un petit groupe de participants adultes, principalement des hommes, en Australie, en Nouvelle-Zélande et au Royaume-Uni. Par conséquent, les résultats pourraient ne pas être applicables aux personnes d'autres pays, aux femmes ou aux personnes d'autres groupes d'âge. Les participants présentaient également différents types de troubles lipidiques. Des études de phase 2 plus vastes incluant des participants plus diversifiés seront donc nécessaires pour évaluer le traitement et confirmer ces résultats.
Les futures études de phase 2 devraient débuter fin 2025 ou début 2026, en se concentrant sur des populations de patients plus larges et sur les résultats à long terme.
