Trois articles récents ont montré comment la nouvelle variante Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) se compare dans sa biologie aux variantes antérieures. Ceci est d’une grande importance pratique, étant donné que la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) s’est prolongée pendant plus de deux ans en partie à cause de l’émergence de plusieurs nouvelles variantes comme l’Alpha, Beta, Gamma et Delta, avec des caractéristiques par rapport à la souche ancestrale.
Un nouvel article publié dans Transduction du signal et thérapie ciblée rapporte les différences observées dans la transmissibilité et la pathogénicité d’Omicron par rapport aux variantes antérieures du SRAS-CoV-2.
Sommaire
Introduction
Omicron est également connu sous le nom de variante B.1.1.529. Signalé pour la première fois en Afrique du Sud en octobre 2021, il est rapidement devenu dominant dans plusieurs pays au cours des mois suivants, remplaçant la variante Delta, qui avait entraîné une augmentation dévastatrice des cas, des hospitalisations et des décès dans le monde.
La surveillance épidémiologique du virus a montré qu’Omicron avait beaucoup plus de mutations différentes que les variantes virales ancestrales ou antérieures. Cela comprend de nombreuses mutations de pointe, dont six dans la sous-unité de pointe S2 ne se trouvent jusqu’à présent dans aucune autre variante.
La transmissibilité d’Omicron était plus de trois fois supérieure à celle de Delta, ce qui, associé à ses caractéristiques d’évasion immunitaire, semblait en faire un agent pathogène idéal pour la prochaine et plus grande vague d’infections et de conséquences graves.
Effets des mutations de pointe dans Omicron
Des recherches antérieures ont montré comment les mutations du variant Omicron dans la protéine de pointe affectent sa liaison à la membrane de la cellule hôte. Cette protéine médie à la fois l’attachement et l’entrée cellulaire via le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Les nombreuses mutations de la pointe, telles que Q493R, Q489R et S477N, modifient la forme de la protéine et augmentent son affinité de liaison pour le récepteur. Cela se produit via la formation de ponts salins et de liaisons hydrogène entre le récepteur ACE2 et la protéine de pointe du virus.
Cela a été démontré par cryo-microscopie électronique et cristallographie aux rayons X, qui ont révélé davantage la structure des sites d’interaction virus-récepteur tout en découvrant les effets des nouvelles mutations sur les interactions chimiques entre les deux protéines.
Clivage réduit des pointes
Inversement, trois mutations sur le site du clivage médié par la furine de la protéine de pointe de la sous-unité de pointe S2, à savoir, P681H, H655Y et N679K, conduisent à un clivage réduit à l’interface entre les deux sous-unités de pointe, S1 et S2, qui s’est produit avec le l’activité de l’enzyme hôte TMPRSS2 avec le Delta et la plupart des variantes précédentes, se produit maintenant sous l’influence des cathepsines de l’hôte. Cela conduit à l’entrée de la particule virale entière par endocytose, complète avec la capside, dans la cellule, avec Omicron.
En revanche, le virus se lie au récepteur TMPRSS2 après exposition à Delta. Il en résulte que seul le génome de l’acide ribonucléique viral (ARN) est injecté dans la cellule, après la fusion de la membrane virus-cellule et la dégradation de la membrane au site de fusion. Par rapport à Delta, la fusion membranaire et la formation de syncytia cellulaire sont également réduites avec Omicron.
Fusogenèse réduite
Des tests cellulaires ont montré que les cellules infectées par Omicron exprimaient la protéine de pointe dans la même mesure que la variante parentale, mais avec une fusogénicité sévèrement réduite. En revanche, la variante Delta a conduit à l’expression de pointe la plus faible, mais à la fusogénicité la plus élevée parmi toutes les variantes examinées.
La voie d’entrée cellulaire altérée s’accompagne de changements dans les caractéristiques épidémiologiques et pathologiques du virus, comme on le voit dans les modèles animaux. Alors que l’infection par le Delta ou B.1.1. des variantes du virus ont produit de graves altérations de la fonction pulmonaire des hamsters infectés, y compris la formation généralisée de nodules inflammatoires ; Omicron a entraîné une maladie modérée des poumons avec seulement des taches d’inflammation. Ceci est probablement lié aux changements décrits ci-dessus.
Propagation accrue
L’augmentation de 3,3 fois du nombre de reproduction d’Omicron signifiait qu’il se propageait beaucoup plus rapidement que la souche Delta, qui elle-même était nettement plus contagieuse que les variantes précédentes. En fait, avec les variantes d’Omicron actuellement en circulation, des comparaisons sont faites avec le virus de la rougeole concernant la transmissibilité, ce dernier étant le plus transmissible des virus respiratoires.
Enfin, le récepteur ACE2 est distribué dans les bronches beaucoup plus largement et de manière dense par rapport aux alvéoles. La tendance est inversée pour le récepteur TMPRSS2 qui favorise la croissance de Delta en facilitant le clivage S1/S2. Cela peut expliquer pourquoi les poumons sont moins gravement touchés par Omicron par rapport à la variante Delta et pourquoi les écouvillons oraux sont susceptibles de montrer une charge virale élevée avec Omicron plutôt qu’avec Delta. La charge virale dans ces écouvillons était la plus élevée au cours des 2 à 3 premiers jours après l’infection (dpi), mais le Delta et d’autres variantes ont conduit à un pic rapide, à 1 dpi, maintenu à ce pic au cours de la semaine suivante.
L’infection Delta a principalement affecté l’espace alvéolaire, se propageant aux bronches, mais Omicron n’a produit qu’une infection dispersée de l’épithélium bronchique, principalement au niveau des bords externes ou des bronchioles des bronches.
L’expression d’ACE2 est inférieure à celle de TMPRSS2. L’étendue de la différence de croissance virale dans les cellules exprimant à la fois les récepteurs TMPRSS2 et ACE2 était beaucoup plus grande pour la variante Delta, de 100 à 1 000 fois, contre 3 à 100 fois pour Omicron, mais seulement 10 fois pour la variante ancestrale . Lorsque les inhibiteurs de TMPRSS2 et de cathepsine ont été ajoutés, il était clair que l’infection Delta dépend fortement de la présence de TMPRSS2, mais Omicron dépend encore plus de la cathepsine pour une infection réussie.
Conclusion
Les scientifiques ont conclu que « la variante Omicron utilise presque exclusivement la voie endocytaire dépendante de la cathepsine tandis que la variante Delta pénètre dans la cellule par endocytose et fusion dépendante de TMPRSS2. »
Ainsi, le tropisme du virus est affecté dans une large mesure par l’affinité accrue pour le récepteur ACE2 et la forte expression de ce récepteur dans les bronches par rapport au tissu pulmonaire. La forte concentration du virus pourrait être une autre raison de l’extrême transmissibilité d’Omicron, mais cela ne peut être établi que par des recherches supplémentaires.
