Des chercheurs de l’Université du Texas MD Anderson Cancer ont conçu un nouveau modèle de carcinome à cellules rénales (RCC) agressif, mettant en évidence les cibles moléculaires et les événements génomiques qui déclenchent l’instabilité chromosomique et entraînent la progression métastatique.
L’étude, publiée aujourd’hui dans Cancer de la nature, démontre que la perte d’un groupe de gènes du récepteur de l’interféron (IFNR) joue un rôle central en permettant aux cellules cancéreuses de devenir tolérantes à l’instabilité chromosomique. Cette caractéristique génomique peut être utilisée pour aider les cliniciens à prédire le potentiel d’une tumeur à devenir métastatique et résistante au traitement.
Des chercheurs dirigés par Luigi Perelli, MD, Ph.D., boursier postdoctoral en oncologie médicale génito-urinaire, et Giannicola Genovese, MD, Ph.D., professeur d’oncologie médicale génito-urinaire, ont utilisé l’édition de gènes CRISPR/Cas9 pour créer un modèle qui représente fidèlement RCC chez l’homme, utilisant des analyses inter-espèces pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’évolution agressive du cancer du rein.
Jusqu’à présent, il n’y avait pas de modèles expérimentaux efficaces pour la progression du cancer du rein métastatique, mais nous avons introduit des mutations spécifiques qui imitent étroitement les premiers stades des cancers humains pour voir comment les tumeurs évoluent et se métastasent. Ces tumeurs deviennent extrêmement instables génomiquement et, pour tolérer cette instabilité, elles ont tendance à perdre du matériel génétique à un site spécifique où se trouvent les gènes de l’interféron. Ces connaissances peuvent aider les cliniciens à identifier les tumeurs qui ont le potentiel génomique de devenir agressives. »
Giannicola Genovese, MD, Ph.D., professeur d’oncologie médicale génito-urinaire
Le carcinome à cellules rénales est le type de cancer du rein le plus courant, et les patients sont souvent traités efficacement par chirurgie, thérapie ciblée, immunothérapie ou une combinaison de ces traitements. Cependant, jusqu’à un tiers de ces patients connaîtront une progression agressive de la maladie, ce qui souligne la nécessité de comprendre les mécanismes spécifiques qui entraînent les métastases afin d’identifier des stratégies thérapeutiques plus efficaces et de prédire les réponses au traitement.
L’une des caractéristiques du cancer est l’instabilité chromosomique, qui est associée à une résistance à de nombreux types de thérapie et à un mauvais pronostic. Cependant, on ne sait pas si des types spécifiques d’anomalies chromosomiques sont impliqués dans la formation de métastases et comment les tumeurs sont capables de les tolérer.
Les chercheurs ont utilisé l’édition du génome basée sur CRISPR/Cas 9 pour générer des modèles RCC dépourvus de gènes suppresseurs de tumeurs communs. Ils ont ensuite ciblé les gènes régulateurs du cycle cellulaire pour imiter l’anomalie chromosomique commune associée au RCC métastatique chez l’homme, conduisant à un phénotype compatible avec la maladie humaine. Il s’agit du premier modèle de mosaïque somatique immunocompétent pour le RCC métastatique, ce qui signifie que le modèle présente une accumulation de différentes mutations qui entraînent une croissance cellulaire incontrôlée tout en maintenant un système immunitaire fonctionnel.
En utilisant le séquençage du génome et le séquençage de l’ARN unicellulaire pour examiner plus en détail ces modèles, les chercheurs ont découvert les moteurs moléculaires du RCC et ont acquis une nouvelle compréhension de l’évolution de l’instabilité chromosomique.
Leurs analyses de cellule unique ont révélé qu’un groupe de gènes IFNR hautement conservés a été supprimé dans le modèle et que ce groupe fonctionne normalement comme un gardien critique, ou un suppresseur de tumeur, de la progression du cancer du rein.
Les groupes de gènes IFNR sont normalement impliqués dans la réponse immunitaire. Après avoir analysé divers ensembles de données provenant de souris et d’humains, les chercheurs ont découvert une corrélation inverse entre la perte de ces gènes IFNR et l’aneuploïdie, une condition caractérisée par un nombre anormal de chromosomes.
Cette étude suggère que les tumeurs s’adaptent à des niveaux élevés d’instabilité chromosomique par la perturbation de la voie IFNR et qu’il s’agit probablement d’un biomarqueur majeur du potentiel métastatique. Il met également en évidence la façon dont les cancers du rein chez différentes espèces ont suivi des schémas évolutifs similaires qui convergent autour de l’instabilité chromosomique, ce qui peut à son tour expliquer l’hétérogénéité de ces tumeurs.
À l’avenir, les chercheurs prévoient de tester des combinaisons de médicaments dans ces modèles nouvellement générés pour déterminer comment les tumeurs s’adaptent à diverses thérapies, dans le but de traduire rapidement ces études en essais cliniques qui peuvent aider à prédire la réponse au traitement chez les patients atteints de RCC.
Ce travail a été soutenu par la Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro (AIRC), la Fondation Conquer Cancer de l’American Society of Clinical Oncology, la Kidney Cancer Association, Horizon Europe, le Sheikh Ahmed Bin Zayed Al Nahyan Center for Pancreatic Cancer, le Pancreatic Cancer Action Network, Inc., la chaire Ransom Horne Jr. pour la recherche sur le cancer, le fonds commémoratif Barbara Massie, le programme Moon Shots de MD Anderson®le Bruce Krier Prostate Cancer Research Endowment Fund, la Lyda Hill Foundation, le UK Medical Research Council, les National Institutes of Health (NIH) (R01 CA258226-03) et le US Department of Defense (W81XWH-21-1-0950 ).
