Une équipe internationale de chercheurs a démontré qu’une combinaison d’inhibiteurs peut supprimer la croissance tumorale et prévenir les rechutes chez les patients atteints de certains cancers, notamment le carcinome épidermoïde de la tête et du cou et l’adénocarcinome du poumon. Leurs résultats soutiennent le développement futur d’approches thérapeutiques innovantes ciblant ces cancers.
Les travaux de l’équipe sont publiés dans la revue Oncogène le 17 août 2023.
Les scientifiques savent que chez les humains et d’autres mammifères, la voie de signalisation Hippo joue un rôle clé dans l’augmentation rapide du nombre de cellules qui se produit dans les cancers du corps. La protéine 1 associée au Oui, ou YAP, est une protéine essentielle à la régulation de la progression de la croissance tumorale et joue un rôle important dans l’apparition et la propagation de divers cancers. Lorsque la voie Hippo est dérégulée, elle déclenche l’activation de YAP, ce qui contribue au carcinome épidermoïde de la tête et du cou. La voie Hippo et YAP ont toutes deux attiré l’attention en tant que voies de signalisation qui régulent les caractéristiques des cellules cancéreuses.
Le récepteur du facteur de croissance épidermique, ou EGFR, est une protéine présente sur les cellules qui contribue à leur croissance. Lorsqu’une mutation se produit dans le gène de l’EGFR, celui-ci peut se développer trop, conduisant au cancer. L’EGFR est fréquemment amplifié et fortement surexprimé dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, et muté et activé dans l’adénocarcinome du poumon. Ainsi, l’inhibiteur de l’EGFR, un médicament qui bloque la croissance du cancer, est utilisé comme thérapie ciblée dans la lutte contre ces cancers.
Dans des travaux antérieurs, l’équipe de recherche a clarifié le mécanisme par lequel l’EGFR active YAP via la voie Hippo. Cependant, la monothérapie ciblée sur l’EGFR a montré un faible taux de réponse. Sur la base de ces preuves, les chercheurs pensent que les inhibiteurs de l’EGFR peuvent temporairement inactiver le YAP, mais que lorsque le YAP est réactivé, il augmente la résistance aux inhibiteurs de l’EGFR utilisés pour combattre le cancer. Les scientifiques ne comprennent pas encore pleinement comment le YAP est réactivé.
L’équipe a concentré son étude actuelle sur AXL, une tyrosine kinase de type récepteur. Ils ont entrepris de clarifier le mécanisme à l’origine de la résistance des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de l’EGFR, en se concentrant spécifiquement sur le nouveau mécanisme de régulation du YAP par AXL. Les tyrosine kinases de type récepteur comme AXL jouent un rôle important dans les processus cellulaires. Lorsqu’il fonctionne correctement, l’AXL est principalement exprimé dans les cellules immunitaires et effectue le travail d’élimination des cellules mortes et de contrôle de la durée des réponses immunitaires. Mais lorsque l’AXL devient dérégulé, ils peuvent contribuer à des cancers, notamment l’adénocarcinome du poumon, la leucémie aiguë et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
L’équipe a utilisé une analyse transcriptionnelle complète et des expériences in vitro dans son étude. Avec cette recherche, l’équipe a précisé qu’AXL stimule YAP via un nouveau mécanisme lorsqu’AXL se combine avec EGFR. Cette combinaison active YAP via l’axe EGFR-LATS1/2. LATS1/2, ou grandes kinases suppresseurs de tumeurs, sont des membres importants de la voie Hippo. L’équipe a déterminé que la combinaison d’inhibiteurs d’AXL et d’EGFR travaillant ensemble inactive YAP et supprime la viabilité des cellules épidermoïdes de la tête et du cou et des cellules d’adénocarcinome du poumon.
La thérapie combinée ciblant simultanément l’EGFR et l’AXL ou le YAP peut supprimer efficacement la croissance tumorale et prévenir la résistance et les rechutes chez les patients atteints de cancers altérés par l’EGFR, notamment le carcinome épidermoïde de la tête et du cou et l’adénocarcinome du poumon.
Toshinori Ando, professeur adjoint, Centre d’examen oral clinique, hôpital universitaire d’Hiroshima
Pour l’avenir, l’équipe prévoit d’essayer de générer des médicaments efficaces pouvant cibler l’EGFR, l’AXL et le YAP. « Nous pensons que l’activation intrinsèque du YAP ou la réactivation acquise après une thérapie ciblée sur l’EGFR dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou et l’adénocarcinome du poumon n’a pas encore été clarifiée. Nous poursuivrons la recherche », a déclaré J. Silvio Gutkind, professeur distingué au département de pharmacologie, Université de Californie, San Diego.
L’équipe de recherche comprend Kento Okamoto, Souichi Yanamoto et Mutsumi Miyauchi de la Graduate School of Biomedical and Health Sciences, Hiroshima University ; Toshinori Ando, Tomoaki Shintani et Mikihito Kajiya de l’hôpital universitaire d’Hiroshima ; Hiroki Izumi du National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japon ; Susumu S. Kobayashi du National Cancer Center, Kashiwa, Japon, et de la Harvard Medical School ; et J. Silvio Gutkind du Moores Cancer Center et du Département de pharmacologie de l’Université de Californie à San Diego.
La recherche est financée par l’Agence japonaise pour la science et la technologie (JST) SPRING, la Fondation de l’Université d’Hiroshima et le programme JST HIRAKU-Global.
