Une étude de Ludwig Cancer Research a révélé une seule protéine exprimée à des niveaux élevés par les cellules cancéreuses dans un large éventail de tumeurs malignes qui érige une barrière multiforme aux réponses immunitaires anticancéreuses dans des modèles murins de cancer et protège ainsi les tumeurs de la détection et de la destruction immunitaires.
Dirigée par Douglas Hanahan de Ludwig Lausanne, deux anciens scientifiques de son laboratoire Qiqun Zeng et Sadegh Saghafinia, et l’étudiante diplômée Agnieszka Chryplewicz, l’étude décrit également une signature d’expression génique induite par la protéine, nommée FMRP, qui englobe 156 gènes distincts et prédit une mauvaise survie des patients dans plusieurs types de cancer. Les résultats, rapportés dans la revue La sciencepourraient à terme éclairer la sélection des patients susceptibles de bénéficier des immunothérapies et le développement de nouvelles thérapies de ce type pour de multiples types de cancers.
Notre étude a détaillé un mécanisme auparavant inconnu et apparemment commun par lequel les cellules malignes arrêtent les réponses immunitaires anticancéreuses. Nous avons montré que l’hyperexpression de FMRP, que nous et d’autres avons déjà liée à la progression tumorale, n’entraîne pas directement la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale. Au contraire, il soutient la capacité des cellules malignes à manipuler les types et les états fonctionnels des cellules immunitaires qui les entourent d’une manière qui subvertit très efficacement l’attaque immunitaire. »
Douglas Hanahan, chercheur émérite au Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch
Protéine principalement exprimée dans les neurones, la FMRP a été largement étudiée comme un facteur dont la perte d’expression au cours de l’embryogenèse est associée au trouble neuro-développemental du syndrome de l’X fragile, responsable d’une déficience intellectuelle sévère. Fonctionnellement, FMRP est connu pour aider à stabiliser les lectures d’ARN messager des gènes dans les cellules et à réguler la traduction de cette information en protéines. Mais son rôle dans la progression du cancer était moins clair.
Les chercheurs ont commencé par montrer que les niveaux de FMRP sont élevés dans plusieurs types de tumeurs. Pour examiner sa fonction dans le cancer, ils ont appliqué l’édition du gène CRISPR-Cas9 pour supprimer FMR1, le gène qui code pour FMRP, dans les lignées cellulaires cancéreuses de souris. Ils ont ensuite utilisé les lignées cellulaires modifiées pour générer des modèles murins de tumeurs du pancréas, du côlon, du mélanome et du sein et les ont comparés à des tumeurs correspondantes qui conservaient leurs gènes FMR1, en utilisant des souris qui avaient ou n’avaient pas de système immunitaire intact.
Alors que toutes les tumeurs se sont développées de la même manière en culture et chez les souris immunodéficientes, celles qui n’avaient pas le gène FMR1 étaient gravement altérées chez les souris dotées d’un système immunitaire compétent. Ils étaient également fortement infiltrés de lymphocytes T auxiliaires et cytotoxiques, qui jouent un rôle central dans l’immunité anticancéreuse. Ceux avec des gènes FMR1 intacts, d’autre part, ont progressé de manière agressive et étaient par comparaison ce qu’on appelle des « déserts immunitaires » -; dépourvus de lymphocytes T anti-tumoraux. Lorsque les cellules T ont été retirées des tumeurs déficientes en FMR1, elles ont repris leur croissance, ce qui suggère que la FMRP soutient la progression tumorale grâce à ses effets sur la réponse immunitaire.
Les chercheurs ont découvert que le programme d’expression génique régulé par FMRP dans les cellules cancéreuses active de multiples mécanismes de défense qui favorisent l’évasion immunitaire.
Parmi ceux-ci se trouve la libération de facteurs qui favorisent de diverses manières l’induction de cellules T régulatrices – ; qui suppriment l’activité des cellules T cytotoxiques – ; ou reprogramment les cellules immunitaires connues sous le nom de macrophages dans un état fonctionnel dans lequel elles soutiennent la croissance et la survie du cancer. cellules au lieu de leur destruction, en grande partie en pacifiant les cellules T.
La perte de FMRP dans les cellules cancéreuses, quant à elle, a non seulement inversé leurs effets immunosuppresseurs, mais a également induit leur sécrétion d’un facteur qui attire les cellules T. De plus, les cellules cancéreuses déficientes en FMRP ont émis des signaux qui ordonnaient aux macrophages infiltrant les tumeurs d’adopter un programme de stimulation qui aidait à recruter et à activer les lymphocytes T tueurs de tumeurs.
Bien que l’expression de FMRP elle-même ne soit pas un biomarqueur pronostique fiable pour les résultats du cancer, les chercheurs rapportent qu’une signature d’expression génique reflétant le réseau de régulation qu’elle induit prédit systématiquement des chances de survie relativement faibles dans plusieurs types de cancer.
« Nous espérons que ces découvertes pourront se traduire par des diagnostics et des thérapies bénéfiques pour les patients atteints de cancer, car la capacité caractéristique des cancers à contourner les réponses immunitaires sous-tend la résistance de nombreux types de tumeurs à l’immunothérapie », a déclaré Hanahan. À ce stade, les chercheurs ont créé une société nommée Opna Bio qui développe des médicaments anticancéreux ciblant le FMRP et les voies par lesquelles il exerce ses effets.
