Depuis le début de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), de nombreux médicaments ont été explorés pour être réutilisés contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-Cov-2). Alors que plusieurs ont malheureusement conduit à un manque de résultats, beaucoup sont prometteurs. Dans une revue publiée dans Microbes et infections émergents, des chercheurs de Sorbonne Université ont examiné des articles explorant différents médicaments anti-COVID-19.
Étude : Une comparaison entre les tentatives thérapeutiques centrées sur le virus et celles centrées sur les patients pour réduire la mortalité due au COVID-19. Crédit d’image: iunewind
L’article
Les chercheurs ont examiné des articles examinant COVID-19 entre janvier 2020 et août 2021. Ils ont identifié plusieurs stratégies centrées sur le virus, notamment l’utilisation d’antiviraux pour prévenir l’aggravation des patients cliniques présentant des symptômes bénins ou pour limiter la propagation du virus.
L’hydroxychloroquine et la chloroquine ont été parmi les premiers médicaments scientifiques identifiés à ces fins. Malheureusement, l’hydroxychloroquine s’est avérée plus tard sans effet dans les cas graves de COVID-19 et n’a pas affecté la mortalité. Le remdisivir s’est montré nettement plus prometteur, réduisant les temps de récupération en bloquant l’inhibition de l’ARN polymérase virale dépendante de l’ARN, empêchant ainsi la réplication ultérieure du SRAS-CoV-2. Le Lopinavir/Ritonavir inhibe la principale protéase SARS-CoV-2 mais n’a montré aucun bénéfice clinique, même avec le Favirpiravir. L’ivermectine limite avec succès l’importation nucléaire du SRAS-CoV-2 mais n’a encore une fois montré aucun avantage clinique.
Un nouveau composé antiviral, le Molnupiravir, montre des résultats plus prometteurs. Capable d’induire des erreurs lors de la réplication virale, de grands essais cliniques ont montré qu’il pouvait réduire le taux d’hospitalisation de 50 % ainsi que les taux de mortalité.
Une autre stratégie consiste à compléter le système immunitaire avec des anticorps neutralisants ou du plasma de convalescent (PC). Typiquement, ceux-ci ciblent la protéine de pointe SARS-CoV-2. La sous-unité S1 de la protéine de pointe contient un domaine de liaison au récepteur qui se lie à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) pour permettre l’entrée des cellules virales – perturber la protéine de pointe empêche le virus d’entrer dans la cellule.
Normalement, deux anticorps sont utilisés en combinaison, et il a été démontré que certaines de ces combinaisons entraînent une baisse plus rapide de la charge virale, des symptômes moins graves et moins d’hospitalisations. Des injections d’ACE2 humain sont actuellement testées. La protéine de pointe a besoin d’un clivage par une protéase hôte – et la bromhexine, un inhibiteur de cette protéase – s’est avérée réduire la mortalité dans les cas bénins de COVID-19, bien que des tests supplémentaires soient nécessaires.
Lorsque COVID-19 évolue vers les symptômes les plus graves, tels que le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), dans lequel les poumons ne peuvent pas fournir suffisamment d’oxygène aux organes, très peu de médicaments antiviraux peuvent encore avoir un effet. Les chercheurs proposent que des stratégies plus centrées sur le patient donneront probablement de meilleurs résultats dans ces scénarios, comme l’administration de médicaments anti-inflammatoires à large spectre.
Dans la plupart des cas les plus graves, le dysfonctionnement immunitaire induit par le SRAS-CoV-2 peut conduire à la neutralisation d’auto-anticorps contre le propre système immunitaire du corps, normalement des interférons de type I (IFN). D’autres symptômes liés au système immunitaire peuvent également être dévastateurs chez les patients COVID-19, tels que les tempêtes de cytokines, l’inflammation excessive et la surexpression de l’IL-6.
Le traitement par Tocilizumab a montré une augmentation des taux de survie et de récupération pour les patients atteints de COVID-19 sévère. Les anticorps anti-IL-6R entraînent une baisse des taux de mortalité chez les patients COVID-19, mais uniquement si les niveaux de CRP sont supérieurs à 15 mg/mL. Anankinra réduit l’expression de l’IL-6 et de la CRP et peut favoriser la survie en bloquant les récepteurs des interleukines. L’infusion de cellules souches mésenchymateuses (CSM) présente des propriétés anti-inflammatoires, et l’infusion de CSM ACE2 négatives a montré une réduction de la mortalité. Les patients présentaient également des taux de TNF-alpha et de CRP plasmatiques réduits, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires.
La dexaméthasone montre une large action anti-inflammatoire et réduit les niveaux de CRP. Il a été démontré qu’il limite les taux de mortalité et le besoin de ventilation mécanique. Pourtant, il est préjudiciable aux premiers stades de la maladie et chez ceux qui ne souffrent pas d’une maladie grave. Il a été approuvé contre le COVID-19 sévère. En effet, la réponse inflammatoire est utile aux premiers stades de la maladie, mais aux stades ultérieurs, la même réponse est beaucoup plus dommageable pour les poumons.
Le système rénine-angiotensine (RAS) peut être suractivé chez les patients âgés du SRAS-CoV-2, entraînant une augmentation de la production d’angiotensine-II, qui favorise l’inflammation et la sénescence, entraînant une sensibilité accrue observée chez les personnes âgées. Bien qu’il existe peu d’informations actuelles sur les médicaments qui pourraient rétablir l’équilibre du SRA, les chercheurs proposent que les injections d’hACE2, d’activateurs AT2R (68), de bloqueurs AT1R (ARB) (65) ou d’inhibiteurs de l’ECA (ACEI) solubles pourraient avoir effets bénéfiques.
Conclusion
Les chercheurs soulignent l’importance de leur examen en révélant l’importance de se concentrer sur des stratégies centrées sur le patient pour les patients souffrant de COVID-19 plus sévère, car les médicaments antiviraux semblent perdre leur efficacité chez les patients les plus malades. Cet examen pourrait aider à informer les prestataires de soins de santé et les développeurs de médicaments, en veillant à ce que les bons soins soient fournis aux bons patients.
