Des experts de l'Université de Tokyo ont identifié une nouvelle protéine dans la voie qui mène à la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont utilisé les «ciseaux moléculaires» de CRISPR / Cas9 pour rechercher de nouveaux gènes liés à la maladie neurodégénérative.
Les causes exactes de la maladie d'Alzheimer restent inconnues, mais l'une des théories les mieux appuyées se concentre sur une protéine appelée bêta-amyloïde. L'agrégation, ou l'agglomération, et le dépôt de deux protéines, l'amyloïde bêta et le tau, dans le cerveau d'un patient sont une signature de la maladie d'Alzheimer.
CRISPR / Cas9 permet aux scientifiques d'apporter des modifications spécifiques à l'ADN à l'intérieur des cellules. Les chercheurs ont utilisé le système CRISPR / Cas9 pour supprimer des gènes individuels dans des cellules de souris en croissance dans une boîte, puis ont mesuré la quantité de bêta-amyloïde produite par les cellules.
Nous pensons que c'est la première fois que quelqu'un utilise cette technique de dépistage génétique CRISPR / Cas9 pour rechercher des changements dans la production de bêta-amyloïde. «
Yukiko Hori, co-premier auteur du document de recherche publié dans Journal FASEB et professeur à l'Université de Tokyo
Les chercheurs ont testé un total de 19 150 gènes individuels pour leur effet sur les niveaux de bêta-amyloïde et ont exclu tous sauf un: le calcium et la protéine de liaison à l'intégrine 1 (CIB1).
Les cellules sans gènes CIB1 fonctionnels ont produit des niveaux anormalement élevés de protéine bêta amyloïde.
« Personne ne sait pourquoi le dépôt de bêta-amyloïde se produit dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, mais nous pensons qu'un point de départ du processus pourrait être CIB1 », a déclaré le professeur Taisuke Tomita, expert en biochimie pathologique à l'Université de Tokyo et chef de file de la laboratoire de recherche qui a effectué l'étude.
Dans les cellules saines, CIB1 n'est pas directement impliquée dans le traitement de la bêta-amyloïde, mais CIB1 reste attachée à une protéine appelée gamma sécrétase à la fois à l'intérieur des cellules et au niveau de la membrane cellulaire. Dans les cellules sans CIB1, la gamma sécrétase passe plus de temps à l'intérieur de la cellule et ne se déplace pas vers la membrane.
La protéine bêta-amyloïde passe par un processus de coupe en plusieurs étapes avant d'atteindre sa forme finale. Dans des conditions saines, la gamma sécrétase transforme les précurseurs bêta-amyloïdes pour produire la protéine bêta-amyloïde finale. Cette activité de traitement se produit dans un compartiment interne de la cellule, puis la gamma sécrétase se déplace vers la membrane de surface de la cellule.
Des expériences supplémentaires dans des cellules de souris ont permis aux chercheurs de suivre la manière dont CIB1 régule la gamma sécrétase. Dans les cellules saines, la CIB1 n'est pas directement impliquée dans l'activité de la gamma sécrétase pour traiter l'amyloïde bêta, mais la CIB1 est attachée à la gamma sécrétase à la fois dans le compartiment interne et à la membrane de la surface cellulaire.
Dans les cellules sans CIB1, la gamma sécrétase reste dans le compartiment interne à l'intérieur de la cellule et ne se déplace pas vers la membrane de surface. Plus de temps dans ce compartiment interne permet à la gamma sécrétase de produire plus de protéines bêta amyloïdes.
« Nos résultats montrent que la régulation de l'emplacement de la CIB1 et de la gamma sécrétase pourrait être une nouvelle cible pour le traitement de la maladie d'Alzhemier », a déclaré Hori.
Convaincue par leurs expériences cellulaires, l'équipe de recherche de Tomita a alors décidé de rechercher directement les changements dans la quantité de CIB1 dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les données sur les patients qu'ils ont examinées proviennent d'un projet à long terme basé aux États-Unis, le Religious Orders Study and Memory and Aging Project (ROSMAP). Le projet suit la santé des volontaires qui sont tous des chefs religieux professionnels (religieuses, prêtres, frères) et acceptent de donner leurs organes pour la recherche après leur mort.
Les personnes diagnostiquées avec la maladie d'Alzheimer à un stade précoce avaient des niveaux inférieurs de CIB1 dans leur cerveau que les personnes en bonne santé. Paradoxalement, les personnes diagnostiquées avec la maladie d'Alzheimer à un stade avancé avaient des niveaux de CIB1 plus élevés que sains.
« Nous ne pouvons pas dire avec certitude pourquoi la CIB1 est augmentée dans la maladie d'Alzheimer à un stade avancé. Ce qui est important, c'est que tant dans les stades précoces que tardifs de la maladie d'Alzheimer, quelque chose est anormal dans la régulation de la CIB1 », a déclaré Tomita.
De futurs projets de recherche permettront de découvrir plus de détails sur le rôle de CIB1 dans les processus cellulaires qui conduisent à des niveaux malsains de bêta-amyloïde et de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs prévoient également d'utiliser leur technique de criblage CRISPR / Cas9 pour rechercher de nouveaux gènes qui affectent l'autre protéine majeure de la maladie d'Alzheimer, tau.
La source:
Référence de la revue:
Chiu, Y.W., et al. (2020) Identification du calcium et de la protéine 1 se liant à l'intégrine en tant que nouveau régulateur de la production de peptide β amyloïde à l'aide d'un système de criblage basé sur CRISPR / Cas9. Journal FASEB. doi.org/10.1096/fj.201902966RR.
