De nombreux médicaments importants, tels que les antibiotiques et les médicaments anticancéreux, sont dérivés de produits naturels issus de bactéries. Les complexes enzymatiques qui produisent ces principes actifs ont une conception modulaire qui en fait des outils idéaux pour la biologie synthétique. En explorant l'évolution des protéines, une équipe dirigée par Helge Bode de l'Institut Max Planck de microbiologie terrestre de Marburg, en Allemagne, a découvert de nouveaux « sites de fusion » qui permettent un développement de médicaments plus rapide et plus ciblé.
L’industrie suit souvent le principe de la chaîne d’assemblage : les composants sont systématiquement assemblés en produits complexes, différentes lignes de production donnant naissance à des produits différents. Cependant, ce ne sont pas les humains qui sont les véritables inventeurs de ce principe, mais les bactéries. Les synthétases peptidiques non ribosomales (NRPS) sont des enzymes bactériennes qui, comme les chaînes de production, produisent une immense variété de produits naturels. Ils permettent aux bactéries de survivre dans une grande variété d’habitats naturels. Les humains ont grandement bénéficié de ces complexes enzymatiques, car ils sont à l’origine de nombreux médicaments importants comme les antibiotiques.
La multitude de variantes enzymatiques génère une diversité de substances naturelles
Le groupe de recherche de Helge Bode de l'Institut Max Planck de microbiologie terrestre de Marbourg étudie l'utilisation de ces systèmes enzymatiques pour la production ciblée de médicaments en laboratoire. Les chercheurs modifient certaines parties des enzymes et donc les propriétés fonctionnelles de l'ensemble des complexes enzymatiques (ingénierie NRPS) afin de produire des produits dotés de nouvelles propriétés. Cependant, même si ce concept est poursuivi depuis plusieurs années, il n’a pas encore fonctionné comme espéré. « Nous avons réalisé qu'il existe une grande opportunité à prendre la nature comme modèle. Si nous comprenons les processus naturels, nous saurons quels domaines de l'enzyme sont les mieux adaptés à l'ingénierie NRPS », explique Kenan Bozhüyük.
Recombinaison selon le modèle naturel
Pour découvrir quelles sous-unités de l'enzyme fonctionnent particulièrement bien ensemble, l'équipe s'est concentrée sur la question : quelles sont les positions que l'évolution elle-même applique pour établir ou modifier les nouvelles « chaînes d'assemblage » afin de créer les composés actifs requis ? En collaboration avec le groupe de Georg Hochberg de l'Institut Max Planck de microbiologie terrestre et de Michael Groll (de l'Université technique de Munich), l'équipe a recherché des « points chauds » de recombinaison naturelle.
Nous avons analysé plusieurs dizaines de milliers d'enzymes de manière bioinformatique, puis avons combiné l'analyse avec des expériences en laboratoire pour vérifier les sites cibles prévus.
Leonard Präve et Carsten Kegler, premiers auteurs
En fait, l’équipe a trouvé un nouveau « point de fusion » pour la production ciblée d’hybrides fonctionnels NRPS. Ils ont même pu combiner des séquences NRPS provenant d’organismes complètement différents, tels que des bactéries et des champignons.
Les chercheurs ont ensuite testé leurs nouvelles connaissances dans un contexte médical : ils ont construit un nouveau peptide pharmacologiquement actif. L'étude approfondie démontre le grand potentiel des produits naturels bactériens comme base pour de nouveaux médicaments.
L’objectif est de créer des médicaments sur mesure
« La recherche en biologie synthétique et en biochimie évolutive a fait d'énormes progrès ces dernières années », a déclaré Bode, directeur de l'Institut Max Planck de Marbourg. « Le principal avantage de notre approche est que nous utilisons des processus évolutifs qui ont fait leurs preuves sur des millions d'années. Nos sites de fusion inspirés par l'évolution sont plus polyvalents et ont des taux de réussite plus élevés. »
Le concept de l'équipe combine la biologie synthétique avec les méthodes à haut débit nécessaires pour découvrir des composés biologiquement actifs plus rapidement et de manière plus rentable. Les chercheurs espèrent ainsi développer des médicaments biologiques personnalisés dotés de propriétés thérapeutiques améliorées, ce qui devient de plus en plus important compte tenu de l'augmentation de la résistance aux médicaments et de l'intolérance aux médicaments.
