Dans une étude récente publiée dans le Journal de l’American Medical Association (JAMA) Oncologiedes chercheurs californiens ont étudié les résultats diagnostiques du séquençage simultané de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et de l’acide ribonucléique (ARN) pour détecter la prédisposition au cancer héréditaire chez 43 524 individus.
Ils ont constaté que l’ajout du séquençage de l’ARN aux tests génétiques germinaux pour le cancer augmentait le rendement positif et améliorait la détection des variantes chez les participants.
Étude: Résultats diagnostiques du séquençage simultané de l’ADN et de l’ARN chez les personnes subissant des tests de dépistage du cancer héréditaire. Crédit d’image : Cryptographe/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
L’avènement de la médecine de précision a révolutionné la gestion du cancer en prédisant la prédisposition d’un individu au cancer via des tests de biomarqueurs tumoraux et de variantes germinales.
De plus en plus de preuves suggèrent qu’un traitement systémique spécifique chez les individus présentant des variants pathogènes germinaux (PV) pourrait être efficace chez les patients à haut risque, y compris ceux ayant des antécédents familiaux de cancer.
Des tests génétiques précoces et précis chez ces patients pourraient contribuer à améliorer le pronostic grâce à une technologie de pointe, notamment le séquençage de nouvelle génération et les tests par panel multigénique. Bien que la plupart des approches de médecine de précision soient basées sur l’ADN, l’inclusion plus récente de techniques basées sur l’ARN s’est révélée prometteuse pour identifier les individus présentant une prédisposition germinale au cancer.
Par conséquent, les chercheurs de la présente étude ont évalué l’efficacité des tests appariés d’ADN et d’ARN chez les personnes subissant un dépistage du cancer héréditaire et ont mesuré l’impact de l’approche sur le rendement positif et le taux d’identification de variantes de signification incertaine (VUS).
À propos de l’étude
Les données cliniques et moléculaires ont été obtenues auprès de 43 524 personnes subissant des tests d’ADN et d’ARN appariés dans un laboratoire d’essais entre mars 2019 et avril 2020. L’âge médian des participants était de 54 ans et 85,7 % étaient des femmes.
Environ 65,1 % de ces personnes avaient des antécédents de cancer, le cancer du sein étant le type le plus courant, suivi du cancer colorectal et des ovaires. La cohorte comprenait des participants des races suivantes : juifs ashkénazes, asiatiques, noirs, hispaniques, blancs non hispaniques et autres.
Divers gènes (n = 18) associés au cancer du sein, colorectal, de l’ovaire et du pancréas ont été inclus dans l’étude. Le séquençage de l’ADN, l’analyse de l’ARN ainsi que l’analyse de délétion et de duplication ont été effectués.
Les variations de séquence ont été classées comme pathogènes (P), probablement pathogènes (LP), VUS, bénignes (B) ou probablement bénignes (LB) sur la base des lignes directrices de l’American College of Medical Genetics and Genomics et de l’Association for Molecular Pathology (ACMG/ AMP).
L’approche a été alignée sur le sous-groupe d’épissage d’interprétation des variantes de séquence ClinGen pour extraire les preuves liées à l’épissage et normaliser la classification des variantes tout en interprétant les données d’ARN.
L’impact d’épissage des variantes a été prédit à l’aide d’une modélisation in silico via SpliceAI. Le pourcentage d’indice d’épissage et le nombre/type d’événements d’épissage ont été mesurés chez les patients par rapport aux données témoins afin d’identifier les transcriptions anormales.
Les changements dans la classification des variantes ont été suivis au fil du temps. Les variantes impactées par l’ARN ont été identifiées comme celles reclassées en raison des preuves d’ARN. L’analyse statistique impliquait l’utilisation du test du chi carré et du test exact de Fisher.
Résultats et discussion
Selon l’étude, alors que des résultats positifs ont été observés chez 11,2 % des participants, un VUS a été observé chez 20,1 %. Les preuves d’ARN ont eu un impact sur la classification des variantes dans 549 cas ayant subi des tests appariés ARN-ADN.
Ces preuves supplémentaires ont amélioré la classification des LB et LP dans 33,9 % des cas, conduisant à une reclassification en B ou P. De plus, le VUS a été reclassé en LB ou B dans 45,5 % des cas. Des reclassements cliniquement significatifs ont été réalisés dans 73,3 % des cas.
Les cas impactés par l’ARN ont amélioré le taux de positivité et diminué le taux de VUS. L’augmentation relative du rendement diagnostique a été estimée à 1,9 %, ce qui suggère qu’en l’absence de preuves d’ARN, 1 patient sur 54 présentant des variantes P/LP aurait reçu des résultats incorrects ou non détectés. Il a été observé que le rendement du diagnostic variait selon les races.
Fait intéressant, environ 75,7 % des cas P/LP et 73,6 % des cas impactés par l’ARN B/LB présentaient des variantes récurrentes observées chez plus d’un individu. Selon les résultats, les PV étaient courants, soulignant la nécessité d’un séquençage de l’ARN pour une meilleure précision.
Dans l’ensemble, le séquençage de l’ARN a amélioré la sensibilité et la précision de la détection du cancer dans les cas traditionnellement non détectés et a soutenu les précédentes classifications cliniquement exploitables établies avec des preuves limitées.
Malgré l’amélioration du taux de détection et de la précision obtenue grâce aux tests de séquençage d’ARN, leur application généralisée est limitée par leur coût élevé pour les laboratoires. Les résultats de l’étude appellent à des recherches plus approfondies et mettent en évidence la nécessité d’une collaboration et d’un partage de données accrus entre les professionnels de la santé et les chercheurs.
Conclusion
En conclusion, la présente étude fournit la preuve de l’efficacité du séquençage de l’ARN pour améliorer l’identification des individus à haut risque, particulièrement manqués par les approches traditionnelles basées sur l’ADN.
À l’avenir, des études incluant un plus grand nombre de gènes de prédisposition au cancer pourraient contribuer à améliorer notre compréhension de l’effet de l’épissage de l’ARN sur la génétique du cancer, dans le but ultime d’améliorer les résultats pour les patients grâce à une détection précoce.