De nouvelles découvertes révèlent comment le cancer manipule les voies immunitaires et mettent en évidence des stratégies thérapeutiques pour libérer les lymphocytes T contre même les tumeurs les plus résistantes.
Étude: Les cellules cancéreuses altèrent la stimulation des lymphocytes T médiée par les monocytes pour échapper à l'immunité. Crédit d'image : Photos de CI/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Naturedes chercheurs étudient comment les cellules cancéreuses inactivent les défenses immunitaires en perturbant la stimulation des lymphocytes T, essentiels au ciblage des tumeurs. Les chercheurs examinent l’interaction entre les cellules cancéreuses et les monocytes dans le microenvironnement tumoral, explorent comment la signalisation oncogène et les processus inflammatoires altèrent les réponses immunitaires et identifient des stratégies thérapeutiques potentielles pour restaurer l’immunité.
Sommaire
Cibler le microenvironnement tumoral
Le système immunitaire joue un rôle central dans la détection et l’élimination du cancer. Cytotoxique ou CD8+ Les lymphocytes T, connus pour leur capacité à tuer les cellules infectées et cancéreuses, nécessitent une activation et une différenciation au sein de niches spécialisées du microenvironnement tumoral pour cibler efficacement les tumeurs.
Les cellules dendritiques conventionnelles, par exemple, sont impliquées dans l'activation du CD8+ Cellules T. Cependant, de nouvelles recherches suggèrent que d’autres cellules immunitaires, telles que les monocytes, pourraient également contribuer à ce processus.
Les monocytes peuvent passer à des états inflammatoires, contribuant ainsi à la stimulation des lymphocytes T ; cependant, les mécanismes impliqués dans ce processus restent flous. Les voies de signalisation oncogènes dans les cellules cancéreuses peuvent perturber ces processus en modifiant le microenvironnement tumoral et en favorisant par la suite l’évasion immunitaire. Certaines cellules cancéreuses peuvent également produire des signaux qui polarisent le microenvironnement tumoral pour supprimer les réponses immunitaires, compliquant ainsi les efforts d'immunothérapie.
Malgré les progrès récents, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’activation intra-tumorale des lymphocytes T, en particulier dans les tumeurs résistantes, restent flous.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé des modèles murins de mélanome avec des tumeurs sensibles ou résistantes à l'immunothérapie pour étudier les interactions immunitaires dans le microenvironnement tumoral. La composition immunitaire et les états fonctionnels de ces tumeurs ont été analysés à l’aide du séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) unicellulaire, de l’imagerie par immunofluorescence et de la cytométrie en flux.
D'autres approches expérimentales comprenaient le transfert adoptif de lymphocytes T (ACT), au cours duquel des lymphocytes T activés ont été introduits dans les tumeurs, et la modification génétique des cellules cancéreuses pour explorer les voies moléculaires affectant l'immunité. Le but de ces expériences était de créer des tumeurs présentant des mutations spécifiques et de les exposer à des défis immunitaires pour comparer leur comportement.
En analysant la manière dont les monocytes présentent des antigènes et interagissent avec les lymphocytes T, les chercheurs ont déterminé l'importance du « travestissement », un processus par lequel les monocytes acquièrent et présentent des antigènes tumoraux.
Des facteurs dérivés de la tumeur, tels que la prostaglandine E2 (PGE2) et les interférons de type I (IFN-I), ont été modifiés pour élucider leur rôle dans la formation du microenvironnement tumoral. Diverses interventions ont été utilisées, telles que le blocage de la production de PGE2 et l'amélioration des voies de l'IFN-I à l'aide de méthodes génétiques et pharmacologiques.
Des ensembles de données sur le mélanome humain et le cancer du poumon ont été explorés pour identifier des parallèles avec le in vivo résultats de l’étude. À cette fin, la transcriptomique spatiale a été appliquée pour cartographier les interactions des cellules immunitaires dans les échantillons de patients. Des stratégies thérapeutiques combinant des immunothérapies avec des modulateurs des voies PGE2 ou IFN-I ont également été testées pour leur capacité à restaurer l'activité des lymphocytes T dans les tumeurs résistantes.
Résultats de l'étude
Les cellules cancéreuses perturbent les réponses immunitaires en supprimant l’activation des lymphocytes T médiée par les monocytes dans le microenvironnement tumoral. Plus précisément, les monocytes inflammatoires jouent un rôle essentiel dans la stimulation du CD8.+ Cellules T via présentation d’antigène ; cependant, ce processus est altéré dans les tumeurs présentant une signalisation hyperactive de la protéine kinase activée par un mitogène oncogène (MAPK).
Cette signalisation MAPK entraîne une production accrue de PGE2 et une production réduite d'IFN-I, qui interfèrent collectivement avec l'état inflammatoire des monocytes et suppriment la stimulation des lymphocytes T cytotoxiques. Cependant, il a été constaté que le blocage de la production de PGE2 dans les tumeurs résistantes rétablissait l’activation des lymphocytes T médiée par les monocytes et réduisait la suppression immunitaire. L’amélioration de la signalisation IFN-I a également renouvelé les réponses immunitaires et favorisé la présence de monocytes inflammatoires, favorisant ainsi la prolifération des lymphocytes T.
Le travestissement, qui fait référence à un processus dans lequel les monocytes acquièrent la classe I du complexe peptidique-majeur d'histocompatibilité (CMH) à partir de cellules tumorales, est au cœur de l'activation des lymphocytes T. Ce processus s’est avéré intact uniquement dans les tumeurs présentant des microenvironnements tumoraux immuno-permissifs.
Dans les échantillons de mélanome humain, les macrophages se sont colocalisés avec les lymphocytes T activés dans les centres immunitaires, confirmant ainsi la pertinence de ces découvertes d’une espèce à l’autre. La combinaison de l’inhibition de la PGE2 et de l’amélioration de l’IFN-I a transformé le microenvironnement tumoral.
Conclusions
L'étude actuelle révèle le rôle critique des monocytes inflammatoires dans l'activation des lymphocytes T et explique comment les cellules cancéreuses échappent à l'immunité grâce à la dérégulation de la PGE2 et de l'IFN-I. Cibler la voie MAPK pour réduire la PGE2 et améliorer les niveaux d’IFN-I peut potentiellement inverser la résistance immunitaire des cellules cancéreuses.
Ces résultats suggèrent que la perturbation des mécanismes d’évasion immunitaire induits par le cancer peut restaurer l’immunité médiée par les lymphocytes T et améliorer l’efficacité des immunothérapies, même dans les tumeurs résistantes. Ainsi, la combinaison de thérapies ciblant ces mécanismes de résistance immunitaire pourrait potentiellement améliorer les résultats pour les patients atteints de cancers résistants à l’immunothérapie.
