Dans une récente étude publiée dans la revue Médecine naturelleles chercheurs ont présenté une évaluation à l’échelle du transcriptome des changements d’expression des gènes sanguins qui se produisent dans le COVID-19 aigu (maladie à coronavirus 2019) et sont associés au PASC (séquelles post-aiguës du COVID-19), communément appelé long-COVID.
Le PASC comprend un large éventail de symptômes tels que la fatigue, la dyspnée et les troubles du goût et de l’odorat qui se développent après la guérison et persistent pendant de longues périodes chez quelques personnes qui survivent aux infections par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Cependant, la base moléculaire de la symptomatologie PASC n’a pas été bien caractérisée et nécessite une enquête plus approfondie.
Étude : Les états moléculaires pendant le COVID-19 aigu révèlent des étiologies distinctes de séquelles à long terme. Crédit d’image : p.ill.i/Shutterstock
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont caractérisé les voies moléculaires des réponses aiguës de l’hôte au COVID-19 qui sont associées au développement ultérieur du PASC.
L’étude comprenait des patients COVID-19 hospitalisés qui ont été suivis cliniquement après la période aiguë de COVID-19, pour lesquels un profilage de l’expression génique dans le sang total a été effectué et les titres d’anticorps ont été évalués. Pour l’analyse, 567 personnes (495 personnes hospitalisées en raison de la COVID-19 et 72 personnes hospitalisées et en bonne santé comme témoins) ont été recrutées pour l’étude de la biobanque sur la maladie à coronavirus du mont Sinaï 2019 d’avril à juin 2020. Les échantillons de sang des participants ont été soumis à Analyse RNA-seq (séquençage de l’acide ribonucléique).
Après 6,0 mois de sortie de l’hôpital, l’équipe a analysé les données de 165 personnes avec des listes de contrôle PASC auto-documentées remplies et des données complètes d’ARN-seq. Des modèles d’expression génique aiguë associés aux symptômes de la COVID-19 1,0 an après la sortie ont été identifiés. En outre, l’équipe a prédit et validé par calcul les ratios de types de cellules sur la base du nombre complet de cellules sanguines.
Une analyse DE (expression différentielle) a été réalisée pour identifier les gènes qui sont exprimés de manière différentielle dans les cellules et évaluer les variations spécifiques au type cellulaire (CTS) dans l’expression des gènes par la présence ou l’absence de symptômes, en tenant compte de variables confusionnelles telles que le sexe, l’âge, l’ICU (intensive unité de soins) les admissions et la gravité des infections par le SRAS-CoV-2. L’équipe a validé l’approche CTS en analysant les patients COVID-19 avec des données d’analyse ARN-seq évaluées pour les définitions PASC 2,0 mois à 3,0 mois après l’apparition des symptômes aigus.
En outre, une analyse d’enrichissement des termes GO (ontologie génique) a été effectuée et l’équipe a exploré les façons dont les signatures géniques exprimées de manière différentielle par CTS étaient conservées entre les types de cellules et les symptômes PASC. Ils ont également étudié si les CTS DEG dépendaient des réponses d’anticorps de la protéine de pointe (S) anti-SARS-CoV-2. Toutes les analyses ont été effectuées à nouveau, en contrôlant les titres sérologiques d’immunoglobuline A anti-S (IgA), IgM et IgG pour identifier les DEG indépendants des titres anti-S.
Résultats
L’équipe a identifié ≥ 2,0 étiologies PASC indépendantes (groupes) de séquelles de symptômes qui ont montré des modèles d’expression génique divergents associés aux plasmocytes. Les deux groupes formés par ≥ 100 DEG de plasmocytes, indicatifs de plusieurs étiologies PASC, étaient le « groupe de plasmocytes pulmonaires », comprenant la pneumonie et d’autres problèmes pulmonaires, et le « groupe de plasmocytes divers », comprenant des troubles du sommeil, des nausées/vomissements/ diarrhée, éruptions cutanées et troubles du goût et de l’odorat.
un, Histogramme du moment du prélèvement sanguin et de l’achèvement de la liste de contrôle PASC. Les axes x et y représentent respectivement le nombre de jours écoulés depuis la sortie et le nombre d’observations. Les barres vertes sont le nombre d’échantillons d’ARN-seq, et les barres oranges représentent le nombre de jours entre la sortie de l’hospitalisation COVID-19 (ligne pointillée noire) et l’achèvement de la liste de contrôle PASC (la ligne orange pointillée est la médiane). b, Prévalence des symptômes PASC dans notre cohorte. L’axe y représente les symptômes, et les axes supérieur et inférieur x sont le nombre de réponses positives et le pourcentage d’individus de la cohorte entière avec une réponse positive, respectivement. La ligne bleue représente le sous-ensemble d’individus avec RNA-seq qui ont rempli la liste de contrôle. La ligne noire en pointillés est le seuil utilisé pour l’inclusion dans les analyses de suivi. c, Corrélations des éléments de la liste de contrôle PASC. Les axes sont représentatifs des symptômes d’intérêt (Méthodes), et la couleur est la corrélation de Pearson de leur coïncidence. Les corrélations avec FWER (méthode de Holm) ajusté P < 0,05 (test exact de Fisher bilatéral) sont indiquées par une étoile. Les lignes et les colonnes sont ordonnées pour minimiser la distance entre les symptômes adjacents.
Il convient de noter que les DEG liés à la pneumonie étaient presque complètement sous-régulés. Les terminologies GO associées aux IgG ont été abaissées dans le groupe pulmonaire, indépendamment des titres anti-S, et élevées dans l’autre groupe qui dépendait des titres anti-S. Aucun DEG n’a été trouvé dans le sang total pour aucun symptôme PASC, et il a été constaté que les DEG se chevauchaient avec les marqueurs CTS correspondants.
Le groupe de plasmocytes divers a ensuite été séparé en 2,0 divisions : les difficultés de sommeil et les nausées/vomissements/diarrhées dépendaient entièrement des titres, tandis que les éruptions cutanées et les troubles du goût/odorat dépendaient partiellement des titres. L’équipe a identifié des signatures génétiques distinctes du CTS en phase aiguë liant divers types de cellules immunologiques au PASC un an après la sortie.
Les résultats ont indiqué que les voies moléculaires entraînant le PASC pouvaient être identifiées pendant la période d’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 et établir plusieurs étiologies distinctes entraînant des résultats PASC à long terme variables. De plus, les voies associent directement l’émergence des symptômes PASC aux réponses de l’hôte au COVID-19.
Le sexe, l’âge, la gravité du COVID-19 et les admissions aux soins intensifs n’ont pas affecté de manière significative les symptômes du COVID-19, à l’exception de l’association entre la perte de cheveux et le sexe. Seules les difficultés de sommeil ont montré une association significative avec les titres aigus d’anticorps anti-S COVID-19. Le modèle DE s’est avéré adapté à tous les types de cellules où ≥ 1,0 % de l’altération des fractions cellulaires prédites pouvait être expliquée par la gravité du COVID-19.
Parmi d’autres symptômes et types de cellules avec> 100 DEG, les lymphocytes T γδ et le groupe de différenciation 8+ (CD8 +) étaient liés à une moins bonne qualité de vie. De plus, les neutrophiles et les lymphocytes T CD4+ au repos en mémoire étaient liés à des problèmes dentaires, et les lymphocytes T CD4+ activés par la mémoire étaient liés à des problèmes de pensée/mémoire.
Deux signatures immunitaires dépendaient largement des titres anti-S : les lymphocytes B mémoire avec dépression/anxiété et les macrophages M1 avec besoins de supplémentation en oxygène. Des résultats similaires ont été observés après avoir répété l’analyse. Des titres aigus plus faibles d’IgG3 ou d’IgM totales étaient prédictifs du développement du PASC. Des fractions de lymphocytes T auxiliaires folliculaires plus faibles et des fractions de plasmocytes aiguës plus élevées étaient respectivement liées à la douleur musculaire post-aiguë et à la pneumonie. Cependant, la plupart des symptômes PASC n’étaient pas significativement associés aux rapports de type cellulaire. Les DEG de même direction étaient généralement conservés parmi les signatures immunitaires, qui étaient indépendantes des titres anti-S.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que plusieurs étiologies de PASC étaient déjà détectables pendant la COVID-19 aiguë, reliant directement les symptômes PASC aux réponses aiguës de l’hôte aux infections par le SRAS-CoV-2. Les résultats soulignent la nécessité de prendre en compte la phase aiguë du COVID-19 pour améliorer la compréhension du développement du PASC et démontrent que la gravité des infections aiguës par le SRAS-CoV-2 ne peut à elle seule expliquer les processus moléculaires conduisant au PASC.
