Un modèle qui éclaire la dystrophie musculaire sévère de Duchenne pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies

Des chercheurs de l'Hôpital national pour enfants de Washington ont développé un modèle expérimental de dystrophie musculaire sévère de Duchenne qui offre un aperçu de l'équilibre perturbé entre l'inflammation et la dégénérescence musculaire observés dans la maladie.

A propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée à l'X qui provoque des changements dans la protéine dystrophine, qui maintient l'intégrité des cellules musculaires. Cela entraîne une dégénérescence musculaire, une inflammation chronique, une faiblesse et une faible capacité à régénérer tout tissu musculaire perdu.

Les symptômes apparaissent tôt dans l'enfance et commencent par des faiblesses dans les muscles du haut du bras, des épaules, des hanches et des cuisses qui rendent difficile la marche, la montée des escaliers et le maintien de l'équilibre. Les symptômes comprennent également une démarche altérée, des mollets hypertrophiés, une colonne vertébrale incurvée et, éventuellement, une faiblesse des muscles cardiaques et respiratoires qui peuvent provoquer une insuffisance cardiorespiratoire et une mort prématurée.

La maladie touche généralement les garçons (environ 6 personnes sur 100 000), mais dans de rares cas, elle a été observée chez les filles.

Les chercheurs veulent savoir exactement pourquoi la régénération musculaire est mauvaise

Bien que les scientifiques savent que la régénération musculaire chez les garçons atteints de DMD est médiocre, ils étudient toujours les raisons les plus précises de cela.

Maintenant, Jaiswal et ses collègues ont développé un modèle qui montre qu'une grande augmentation du TGFβ qui se produit une fois que les muscles ont été endommagés, supprime la capacité des muscles à se régénérer et induit des progéniteurs fibroadipogènes (FAP). Cela provoque la calcification des fibres musculaires lésées et perturbe la fonction musculaire.

Qu'a trouvé cette nouvelle étude?

Bien que l'inhibition de l'accumulation de FAP soit une partie de la solution, l'équipe de l'Hôpital national pour enfants a découvert que la modification de l'environnement musculaire environnant causée par l'augmentation du TGFβ est une cible potentielle de traitement.

Comme indiqué dans la revue JCI Insight, le modèle de DMD sévère des chercheurs a démontré pour la première fois que dès l'âge de trois à quatre semaines, les garçons atteints de cette maladie souffrent de blessures musculaires, de perte de fibres musculaires et d'échec de la régénération musculaire.

Chez les garçons, le défi dû à la perte musculaire existe dès le début de leur vie, mais n'avait pas été imité auparavant dans les modèles expérimentaux. Le TGFβ est largement associé à la fibrose musculaire dans la DMD, alors qu'en fait, nos travaux montrent que son rôle dans ce processus pathologique est beaucoup plus important. « 

Jyoti Jaiswal, Centre de recherche en médecine génétique du Children's National

Les chercheurs ont déjà essayé de développer des modèles qui imitent l'apparition des symptômes et la progression de la maladie, mais le co-auteur principal Terence Partridge dit que ce nouveau modèle fournit maintenant un aperçu de «l'équilibre délicat» nécessaire à la régénération musculaire, ainsi que des informations mesurables sur ce qui se passe l'activité des cellules souches musculaires une fois cet équilibre rompu.

« Le modèle expérimental D2-mdx est un modèle pertinent à utiliser pour étudier l'interaction entre l'inflammation et la dégénérescence musculaire observée chez les humains atteints de DMD », explique le co-auteur principal, David Mázala. « Ce modèle récapitule fidèlement de nombreuses caractéristiques du processus de maladie complexe observé chez l'homme. »

Un inhibiteur de médicament a atténué la multiplication par dix de la signalisation TGF β observée dans la DMD sévère

Le modèle des chercheurs montre qu'à l'âge de trois à quatre semaines seulement, l'activité du TGFβ est décuplée lorsque la DMD est sévère, par rapport aux modèles de formes moins graves de la maladie.

Une découverte encourageante que l'équipe signale également est que l'injection d'un inhibiteur standard de la signalisation TGFβ dans les muscles a réduit la quantité de FAP. Cela a conduit à un micro-environnement musculaire amélioré avec une activité réduite de la cytokine.

Le co-auteur principal James Novak dit que les résultats ouvrent la voie à de futures recherches qui pourraient conduire à des traitements qui peuvent réduire la gravité de la DMD et améliorer les résultats pour les patients.

« En fin de compte, notre objectif est d'améliorer la capacité des patients à continuer à maintenir la masse musculaire et à régénérer les muscles », conclut-il.